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    細胞色素P450 3A5基因多態(tài)性對二氫吡啶類鈣拮抗劑藥代動力學(xué)影響的Meta分析

    2021-02-23 01:15:36王思揚朱園園馮金鑫張瑞琴
    關(guān)鍵詞:分析表明二氫吡啶鈣拮抗劑

    李 珍,王思揚,任 健,朱園園,馮金鑫,張瑞琴

    CYP450是大多數(shù)藥物的代謝酶,參與許多藥物、生物異源性物質(zhì)和內(nèi)源性物質(zhì)的代謝。而CYP3家族是最重要的一類CYP450酶系,人類CYP3家族僅包含一個亞家族CYP3A,該亞家族位于染色體7q22.1上,大小為231 kD。在臨床使用的藥物中,CYP3A 亞家族酶參與了近30%藥物的代謝。主要由CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43組成,其中CYP3A4和CYP3A5為CYP3A家族中兩個重要的代謝酶亞型。二氫吡啶類鈣拮抗劑大都是經(jīng)CYP3A代謝,是P-糖蛋白(P-gp)的底物,主要作用和結(jié)合位點為L型受體電壓依賴性鈣通道[1]。CYP3A 基因表達存在明顯的個體差異,目前認為CYP3A活性的個體差異可能是造成其代謝底物藥動學(xué)不同的重要因素之一。在CYP3A4已確定的39個等位基因中,絕大多數(shù)單核苷酸多態(tài)性(SNPs)不會致酶活性的改變。而CYP3A5基因的大多數(shù)SNPs都會引起酶蛋白表達的剪接缺陷,明顯降低CYP3A5的活性,并且與CYP3A4相比,其突變率更高,因此,對二氫吡啶類鈣拮抗劑的體內(nèi)代謝和臨床治療有重要的現(xiàn)實意義[2]。此外,現(xiàn)有涉及CYP3A5基因多態(tài)性影響二氫吡啶類鈣拮抗劑藥代動力學(xué)的研究結(jié)論不一,有必要進行歸納分析。本研究通過Meta分析方法,評價CYP3A5基因多態(tài)性對二氫吡啶類鈣拮抗劑藥代動力學(xué)的影響,分析二氫吡啶類鈣拮抗劑藥代動力學(xué)個體差異的原因,從而為臨床個體化用藥提供依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 文獻檢索 檢索英文數(shù)據(jù)庫:PubMed、Wiley Online Library、Cochrane Library、EMbase;中文數(shù)據(jù)庫: 萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)。檢索時間:各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年4月5日,以自由詞結(jié)合主題詞方式檢索,英文檢索詞包括“gene polymorphism”“dihydorpyridine calcium antagonist”“dihydorpyridine calcium channel blockers”“dihydorpyridines”“CYP3A5”“pharmacokinetics”“nifedipine”“nitrendipine”“amlodipine”“philodipine”“sinidipine”“benidipine”“nimodipine”;中文檢索詞包括“二氫吡啶類鈣拮抗劑”“地平”“基因多態(tài)性”“藥代動力學(xué)”“細胞色素P450”“CYP3A5”。

    1.2 文獻納入與排除標準

    1.2.1 納入標準 ①研究類型: 國內(nèi)外公開發(fā)表的病例對照研究或隊列研究;②研究對象: 服用二氫吡啶類鈣拮抗劑的健康受試者,其年齡、性別、國籍不限,研究對象還需經(jīng)血藥濃度檢測及對CYP3A5基因多態(tài)性進行檢測,檢測方法不限; 按基因多態(tài)性檢測結(jié)果將病人分為野生雜合子基因型(AA,*1/*1)、突變雜合子基因型(AG,* 1/*3)和突變純合子基因型(GG,*3/*3)型;③語種: 限制為英文和中文;④干預(yù)措施:健康受試者近期無用藥記錄,二氫吡啶類鈣拮抗劑給藥方法、劑量不限;⑤結(jié)局指標:不同基因型的血藥濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)、峰濃度(Cmax)、表觀清除率(CL/F)和半衰期(t1/2)。

    1.2.2 排除標準 ①綜述型文獻、病例報道及重復(fù)性研究; ②文獻數(shù)據(jù)不全或不能提取所需要的數(shù)據(jù)資料的文獻。

    2 結(jié) 果

    2.1 文獻檢索結(jié)果 通過檢索數(shù)據(jù)庫共獲得相關(guān)文獻1 031篇,嚴格按照納入與排除標準對其進行篩選,閱讀題目和摘要剔除重復(fù)發(fā)表文獻488篇,獲得文獻543篇;進一步精讀全文,剔除與主題不相關(guān)文獻503篇,剔除不能提取數(shù)據(jù)文獻34篇,最終得到符合標準的文獻6篇[4-9]。文獻篩選流程見圖1。

    圖1 文獻篩選流程圖

    2.2 納入研究文獻的基本特征 最終納入6篇[4-9]文獻,總計252例病人,用藥涉及二氫吡啶類鈣拮抗劑,包括硝苯地平、氨氯地平、非洛地平和尼莫地平4種藥物,其中1篇[9]文獻進行了左旋氨氯地平和右旋氨氯地平比較,2篇[4-5]文獻是研究硝苯地平的文獻,分別來自中國和日本。1篇[5]文獻為中文文種,5篇[4,6-9]文獻為英文文種。納入文獻基本特征見表1。

    表1 納入研究文獻的基本特征

    2.3 Meta分析結(jié)果

    2.3.1 CYP3A5基因多態(tài)性對AUC0-t的影響 納入本研究的全部6篇[4-9]文獻均報道了AUC0-t,其中有2篇[5,8]文獻報道了AA-AG和AA-GG基因,Meta分析表明兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD =0.72,95%CI(-3.35, 4.80),P=0.73;SMD=-0.46,95%CI(-2.78, 1.86),P=0.65]。有3篇[4-5,8]文獻報道了AG-GG基因,總計100例,Meta分析表明兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.40,95%CI(-1.02, 0.23),P=0.21],經(jīng)敏感性分析,結(jié)果一致。有5篇[5-9]文獻報道了(AA+AG)-GG,總計236例,Meta分析表明兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD =-0.74,95%CI(-2.58, 1.10),P=0.43],敏感性分析結(jié)果一致。

    2.3.2 CYP3A5對t1/2的影響 納入本研究的5篇[4-5,7-9]文獻報道了CYP3A5對t1/2的影響,有2篇[5,8]文獻報道了AA-AG和AA-GG基因,Meta分析表明兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD =-0.46,95%CI(-1.34, 0.43),P=0.37;SMD=0.02,95%CI(-0.83, 0.88),P=0.66]。有3篇[4-5,8]文獻報道AG-GG基因,總計100例,Meta分析表明兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.27,95%CI(-0.14, 0.67),P=0.19]。有4篇[5,7-9]文獻報道了(AA+AG)-GG,總計236例,Meta分析表明兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD =0.49,95%CI(0.21, 0.77),P=0.000 6],GG基因型t1/2的均方差高。詳見圖2。提示CYP 3A5在GG中t1/2高于其他基因型的受試者。

    圖2 CYP3A5基因多態(tài)性(AA+AG)、GG對t1/2影響的Meta分析森林圖

    2.3.3 CYP3A5對Cmax的影響 納入本研究的全部6篇[4-9]文獻均報道了CYP3A5對Cmax的影響,有2篇[5,8]文獻報道AA-AG和AA-GG,分別包括39例和57例,Meta分析表明兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.14,95%CI(-2.35, 2.08),P=0.05;SMD=-0.71,95%CI(-2.47, 1.05),P=0.42]。有3篇[4-5,8]文獻報道AG-GG,總計100例,Meta分析表明[SMD=-0.41,95%CI(-0.81, -0.00),P=0.05]兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,Cmax的標準均方差在基因型CYP3A5*1攜帶者的受試者中高。詳見圖3。提示基因型CYP3A5*1攜帶者比基因型CYP3A5*3攜帶者的Cmax要高。有5篇[5-9]文獻報道(AA+AG)-GG,總計236例,Meta分析表明兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD =0.69,95%CI(-0.28, 1.67),P=0.16],敏感性分析結(jié)果一致。

    圖3 CYP3A5基因多態(tài)性AG、GG對Cmax影響的Meta分析森林圖

    2.3.4 CYP3A5對CL/F的影響 有2篇[4-5]文獻報道了AG-GG,總計58例, Meta分析表明兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD =-0.06,95%CI(-0.75,0.63),P=0.87]。有4篇[5-7,9]文獻報道了(AA+AG)-GG,總計191例,Meta分析表明兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD =-0.41,95%CI(-0.71, -0.11),P=0.007]CL/F的標準均方差在AA基因型和AG基因型高。詳見圖4。提示基因型CYP3A5*1攜帶者比基因型CYP3A5*3攜帶者的CL/F要高。

    圖4 CYP3A5基因多態(tài)性(AA+AG)、GG對CL/F影響的Meta分析森林圖

    2.4 發(fā)表偏倚評估 對CYP3A5 基因多態(tài)性的藥物動力學(xué)參數(shù)t1/2、CL/F進行發(fā)表偏倚評估,漏斗圖結(jié)果顯示,點基本位于中線附近或?qū)ΨQ分布于合并SMD值兩側(cè),呈倒置漏斗狀,提示偏倚控制較好,僅存在少部分偏倚。詳見圖5、圖6。發(fā)表偏倚對此次Meta分析影響較小,結(jié)論較為準確。

    圖5 CYP3A5基因多態(tài)性(AA+AG)、GG對t1/2影響的漏斗圖

    圖6 CYP3A5基因多態(tài)性(AA+AG)、GG對CL/F影響的漏斗圖

    3 討 論

    隨著分子生物學(xué)技術(shù)和藥物基因組學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用,不同個體間藥物代謝和效應(yīng)差異的分子遺傳機制越來越受到研究者的重視。CYP3A是最主要的CYP450亞族,其中CYP3A5的活性差異主要由SNP造成。文獻報道的23個等位基因中CYP3A5*3最具功能意義,研究對藥物代謝的影響主要集中在CYP3A5*3突變位點上[10]。徐芳等[11]的研究表明CYP3A5*3基因在內(nèi)含子3(6986A>G)的突變(CYP3A5*3 rs776746)是CYP3A5基因最為常見的突變,會引起剪接缺失,從而使其突變?yōu)镚G,即攜帶CYP3A5GG基因的人體內(nèi)不表達CYP3A5,導(dǎo)致在肝臟或小腸CYP3A5的酶活性嚴重降低或缺失,由此可能會使其代謝底物的代謝水平下降,同時CYP3A5 在不同人群間發(fā)生頻率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,中國人群中CYP3A5*3突變等位基因的發(fā)生頻率為65%~76%,非洲裔美國人的突變率為47.5%,印度為66.3%,阿根廷為85.7%[12-13]。因此,對于體內(nèi)需經(jīng)過CYP3A酶代謝的藥物,遺傳上的個體差異是造成藥物療效差異的主要因素。目前二氫吡啶類鈣拮抗劑是我國普遍使用的一線降壓藥(如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等)[14]。二氫吡啶類鈣拮抗劑臨床上主要用于治療高血壓和心絞痛,其作用機制為特異性地阻斷平滑肌中的L型鈣通道,抑制鈣離子內(nèi)流,從而誘導(dǎo)血管舒張和降低血壓[15]。二氫吡啶類鈣拮抗劑大都是經(jīng)CYP3A代謝,因此,研究其相關(guān)基因多態(tài)性對個體降壓療效的影響,評價其差異來指導(dǎo)個體化用藥,將使鈣拮抗劑的使用變得更為安全,使更多的病人從中獲益。

    關(guān)于CYP3A5*3基因多態(tài)性對二氫吡啶類鈣拮抗劑藥代動力學(xué)參數(shù)影響的研究,國內(nèi)外研究結(jié)果從不同的藥動學(xué)參數(shù)上進行了報道,研究表明CYP3A5 GG基因型受試者二氫吡啶類鈣拮抗劑AUC0-t平均值高于CYP3A5 A等位基因攜帶者[5-8];CYP3A5 AA基因型或AG基因型和攜帶CYP3A5 GG相比,血漿藥物Cmax有一定程度降低,CL/F卻無統(tǒng)計學(xué)意義[7];而Haas等[16]研究發(fā)現(xiàn) CYP3A5 基因型影響孕婦硝苯地平CL/F,CYP3A5 GG的攜帶者顯示出更低的二氫吡啶類鈣拮抗劑CL/F[6]。也有一些研究顯示相反的結(jié)論,如Langaee等[17]得出了CYP3A5基因多態(tài)性確實可以影響人體對鈣拮抗劑的藥代動力學(xué),但日本學(xué)者發(fā)現(xiàn),CYP3A5 AG和 CYP3A5 GG的健康受試者硝苯地平AUC0-t、Cmax及t1/2均無統(tǒng)計學(xué)意義, 由此認為CYP3A5多態(tài)性并非是影響二氫吡啶類鈣拮抗劑藥代動力學(xué)的主要因素[4]。因此,有必要通過Meta分析方法評價CYP3A5基因多態(tài)性對二氫吡啶類鈣拮抗劑的藥代動力學(xué)的影響。

    本Meta分析納入比較了CYP3A5基因多態(tài)性對二氫吡啶類鈣拮抗劑藥代動力學(xué)參數(shù)影響的國內(nèi)外研究文獻,累積樣本量252例。分析結(jié)果顯示CYP3A5基因多態(tài)性對二氫吡啶類鈣拮抗劑的t1/2、Cmax和CL/F有顯著影響。A攜帶者由于明顯的清除優(yōu)勢,增加了二氫吡啶類鈣拮抗劑的代謝,降低了藥物暴露,可能導(dǎo)致需要更高劑量方能達到目標血藥濃度。

    本Meta分析還存在一些可能影響結(jié)論客觀性的因素。首先,納入研究的樣本量較小;其次,可能會受CYP3A其他亞型、MDR1、PXR以及BCRP轉(zhuǎn)運體的基因多態(tài)性對二氫吡啶類鈣拮抗劑體內(nèi)藥動學(xué)的綜合影響,造成暴露量、CL/F等變化。此外,本研究中數(shù)據(jù)沒有按性別和其他可疑因素分層,因此,還需要更多研究進行支撐。

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