乳腺癌合并2型糖尿病的臨床病理特征及新輔助化療療效分析

艾勇彪 黃軍 章書銘 李文仿 張丹峰

隨著我國生活水平的提高，乳腺癌合并2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的發(fā)病率越來越高，關(guān)于兩者間的關(guān)聯(lián)性研究也越來越多[1-3]。臨床研究表明T2DM會(huì)增加乳腺癌的發(fā)病率和死亡風(fēng)險(xiǎn)，較單純?nèi)橄侔┗颊撸喜2DM的乳腺癌患者具有特殊的臨床病理特征[4-5]。新輔助化療具有降低腫瘤臨床分期、提高保乳手術(shù)率、評(píng)估腫瘤對(duì)化療藥物敏感性等優(yōu)點(diǎn)，在乳腺癌綜合治療中日益受到臨床的關(guān)注和重視，然而目前對(duì)新輔助化療療效的研究較多關(guān)注于患者的年齡、分子分型和基因突變等對(duì)化療療效的影響，而對(duì)T2DM對(duì)乳腺癌患者臨床病理特征及其對(duì)新輔助化療療效影響的研究較少。筆者回顧了乳腺癌合并T2DM患者的臨床病理特征及其新輔助化療療效，尋找影響化療療效的相關(guān)因素，為該類患者的個(gè)體化治療提供臨床參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧2013年1月至2019年12月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院行新輔助化療后接受改良根治術(shù)的375例乳腺癌患者，均為女性，年齡39～68歲，平均51歲，無1型糖尿病患者。按是否合并T2DM分為合并T2DM101例（觀察組）和單純?nèi)橄侔?74例（對(duì)照組）。

1.2 方法 收集兩組患者的臨床病理資料，如年齡、絕經(jīng)情況、BMI、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)、免疫組化和血糖檢測(cè)等相關(guān)指標(biāo)。分析兩組患者的臨床病理資料、新輔助化療療效。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合2010年版《中國2型糖尿病防治指南》[6]：具有典型糖尿病癥狀（多飲、多尿、多食、體重下降）加上隨機(jī)血糖檢測(cè)≥11.1 mmol/L或加上FPG檢測(cè)≥7.0 mmol/L或不同日重復(fù)檢測(cè)葡萄糖負(fù)荷后2h血糖≥11.1 mmol/L；血糖控制良好的標(biāo)準(zhǔn)是糖化血紅蛋白控制在7%以下水平。對(duì)入院時(shí)已診斷T2DM的患者其診斷需由二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)作出。

1.3.2 乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)檢查診斷為浸潤(rùn)性乳腺癌。由病理科完成雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）和 Ki-67的判讀。對(duì)HER-2（2+）進(jìn)行免疫熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH），并按《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2017版）》[7]進(jìn)行分子分型：Luminal A 型、Luminal B型、ERBB 2+型、Basal-like型；對(duì)該指南發(fā)布前的病理標(biāo)本進(jìn)行復(fù)習(xí)并行分子分型。對(duì)于臨床腋窩淋巴結(jié)陽性患者行穿刺病理學(xué)檢查。

1.3.3 乳腺癌新輔助化療療效評(píng)價(jià) 每2個(gè)新輔助化療周期后采用體檢和彩超相結(jié)合的方式對(duì)目標(biāo)病灶進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：完全緩解（complete response，CR）:所有目標(biāo)病灶消失，任何病理淋巴結(jié)的短徑＜10 mm；部分緩解（partial response，PR）：所有目標(biāo)病灶的直徑總和減少≥30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：目標(biāo)病灶直徑總和減少達(dá)不到PR標(biāo)準(zhǔn)或目標(biāo)病灶直徑總和增加達(dá)不到 PD 標(biāo)準(zhǔn)；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：目標(biāo)病灶直徑總和增加≥20%并且絕對(duì)值增加≥5 mm和（或）出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶。其中CR+PR為治療有效，SD+PD為治療無效。在患者耐受的情況下，評(píng)定為CR或PR者完成新輔助化療療程；對(duì)不能耐受化療、評(píng)定為PD或SD的患者給予降低化療劑量和（或）更換化療方案，可手術(shù)患者盡早行手術(shù)治療。評(píng)估由3位主任醫(yī)生協(xié)同完成。

1.4 血糖及血清胰島素檢測(cè) 入院后監(jiān)測(cè)患者的血糖情況。于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者的外周血3～5 ml測(cè)定FPG、糖化血紅蛋白、空腹胰島素等指標(biāo)水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)。

1.5 隨訪 將患者手術(shù)日作為隨訪開始時(shí)間，采用門診和（或）電話隨訪的方式，隨訪截止日期為2020年3月1日。對(duì)ER和（或）PR陽性患者給予內(nèi)分泌治療；根據(jù)新輔助化療前的腫瘤臨床分期來推薦是否需要進(jìn)行輔助放療。孤立性復(fù)發(fā)是指發(fā)現(xiàn)患側(cè)胸壁或患側(cè)淋巴引流區(qū)，包括腋窩、鎖骨上下級(jí)內(nèi)乳淋巴結(jié)區(qū)域出現(xiàn)腫瘤，通過常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)其它部位存在轉(zhuǎn)移。無病生存率：從隨訪開始至疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或末次隨訪時(shí)間的患者數(shù)占總患者數(shù)的百分比；總生存率：從隨訪開始至死亡或末次隨訪時(shí)間的患者數(shù)占總患者數(shù)的百分比。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料的比較 與對(duì)照組比較，觀察組中患者的年齡大、絕經(jīng)后女性比例高、組織學(xué)G2和G3分級(jí)的占比高（均P＜0.05），完成規(guī)范化療療程數(shù)少于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組患者BMI、病理類型、臨床分期、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、分子分型、化療藥物和赫賽汀治療例數(shù)的比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

2.2 兩組患者血糖指標(biāo)的比較 觀察組FPG、空腹胰島素、糖化血紅蛋白、胰島素抵抗指數(shù)均明顯高于對(duì)照組（均P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組患者血糖指標(biāo)的比較

2.3 兩組患者新輔助化療療效的比較 兩組患者CR、PR、PD和SD比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)觀察組新輔助化療有效率為68.3%（69/101），低于對(duì)照組的82.5%（226/274），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。同時(shí)為進(jìn)一步評(píng)估血糖控制對(duì)T2DM患者新輔助化療效果的影響情況，將觀察組中的患者按糖化血紅蛋白是否＞7%進(jìn)行分層分析[6]，＞7%歸為血糖控制不佳組，其化療有效率為60.0%（39/65），≤7%歸為血糖控制佳組，其化療有效率為83.3%（30/36），兩亞組新輔助化療有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組患者新輔助化療療效的比較[例（%）]

表4 觀察組患者不同糖化血紅蛋白水平對(duì)新輔助化療療效的影響[例（%）]

2.4 兩組患者預(yù)后情況的比較 觀察組中98例患者隨訪資料完整，隨訪時(shí)間3～78個(gè)月，中位數(shù)46個(gè)月。孤立復(fù)發(fā)8例，其中局部復(fù)發(fā)3例，區(qū)域復(fù)發(fā)5例；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移12例，其中骨轉(zhuǎn)移8例，肝轉(zhuǎn)移2例，肺轉(zhuǎn)移1例，多發(fā)臟器轉(zhuǎn)移1例；因乳腺癌死亡8例，因糖尿病并發(fā)癥死亡4例，心腦血管死亡3例。對(duì)照組中263例患者隨訪資料完整，隨訪時(shí)間4～79個(gè)月，中位數(shù)48個(gè)月，孤立復(fù)發(fā)12例，其中局部復(fù)發(fā)4例，對(duì)側(cè)乳腺癌1例，區(qū)域復(fù)發(fā)7例；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移20例，其中骨轉(zhuǎn)移10例，肝轉(zhuǎn)移5例，肺轉(zhuǎn)移3例，多臟器轉(zhuǎn)移2例；因乳腺癌死亡14例，意外墜亡1例，中毒死亡1例，心腦血管死亡4例。觀察組無病生存率和總生存率均低于對(duì)照組（均P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者預(yù)后情況的比較

3 討論

我國是一個(gè)人口大國，隨著社會(huì)現(xiàn)代化進(jìn)程的加快，老齡化現(xiàn)象越加明顯，其中乳腺癌合并T2DM的發(fā)病率越來越高就是其表現(xiàn)之一[8]。臨床研究發(fā)現(xiàn)T2DM會(huì)增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)和縮短乳腺癌患者的無病生存期[9-10]，提示乳腺癌合并T2DM可能具有其獨(dú)特的臨床病理特征和預(yù)后[4-5]。T2DM以高胰島素血癥和胰島素抵抗為主要特征[6]。研究結(jié)果顯示FPG、高胰島素血癥是影響乳腺癌合并T2DM預(yù)后獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，可能與其活化PI3K/蛋白激酶B途徑和絲裂原活化蛋白激酶通路、改變內(nèi)源性激素、產(chǎn)生大量的自由基和活性氧簇等因素有關(guān)[8-10]。目前對(duì)乳腺癌合并T2DM生物學(xué)特點(diǎn)及T2DM對(duì)新輔助化療療效影響的相關(guān)研究報(bào)道較少，而此類人群卻在逐年增加，因此研究分析該類患者的臨床病理特征及影響其新輔助化療療效的相關(guān)因素具有重要的臨床意義。

乳腺癌和糖尿病均屬于慢性消耗性疾病，兩者共存時(shí)會(huì)加重機(jī)體的負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致患者的抵抗力、耐受力和免疫力進(jìn)一步下降[11]。較單純?nèi)橄侔┗迹喜⒂蠺2DM的乳腺癌患者腫瘤體積更大、侵襲性更高[1-3，12-13]。本研究中乳腺癌合并T2DM的患者具有年齡大、絕經(jīng)后的患者多及組織學(xué)分級(jí)高等特點(diǎn)，這與Tubtimhin等[14]研究結(jié)論相似。本研究?jī)山M患者臨床分期和腋窩淋巴轉(zhuǎn)移情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與前期相關(guān)研究結(jié)果存在不一致情況[12-13，15-16]。分析原因可能為：本院地處山區(qū)，乳腺癌患者普遍的文化水平和健康意識(shí)不高，常因觸摸到乳房和（或）腋窩腫塊才來就診，較少主動(dòng)行乳房體檢導(dǎo)致篩查發(fā)現(xiàn)乳腺癌的比例低，因此T2DM的乳腺癌患者在診斷時(shí)其臨床分期較對(duì)照組患者臨床分期晚的可能性不大。

乳腺癌作為一類具有較高異質(zhì)性的惡性腫瘤，不同的組織病理學(xué)特征對(duì)新輔助化療方案具有不同的治療反應(yīng)，其治療效果可通過監(jiān)測(cè)腫瘤大小的變化來進(jìn)行評(píng)估，其中化療后能達(dá)到完全病理緩解的患者具有較好的遠(yuǎn)期預(yù)后[7，17-18]。本研究中兩組臨床分期、病理類型、分子分型和化療藥物選擇上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但乳腺癌合并T2DM患者的新輔助化療的有效率為68.3%明顯低于單純?nèi)橄侔┗颊叩?2.5%，同時(shí)根據(jù)糖化血紅蛋白水平對(duì)觀察組進(jìn)行進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者糖化血紅蛋白＞7%時(shí)，其新輔助化療有效率為60.0%，而≤7%時(shí)患者新輔助化療有效率為83.3%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，合并T2DM的乳腺癌患者無論是DFS還是OS均低于單純?nèi)橄侔┗颊摺＿@表明合并T2DM的乳腺癌患者其新輔助化療效果差，其中血糖控制不佳者的化療效果更差，增高了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)從而導(dǎo)致預(yù)后不良，這與前期研究證實(shí)T2DM是乳腺癌預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素的結(jié)論相一致[19-20]。分析其原因：首先研究已證實(shí)糖尿病能促乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展[1-3，12-13]，同時(shí)合并T2DM的乳腺癌患者治療過程中出現(xiàn)糖尿病相關(guān)并發(fā)癥及心腦血管意外的可能性大，影響患者規(guī)范化的抗腫瘤治療；其次是乳腺癌合并T2DM患者的年齡較大，耐受力明顯降低，化療時(shí)產(chǎn)生的不良反應(yīng)較大，因此化療療程中降低化療藥物劑量和（或）停用化療藥物的概率較高[21]，這影響了化療的效果，也是本研究中觀察組在化療療程數(shù)上低于對(duì)照組的原因之一；再次本研究納入樣本量少，隨訪時(shí)間短，加之無法排除入組患者存在抗腫瘤治療上的不足或治療過度的情況，而這些都會(huì)使結(jié)論產(chǎn)生偏倚。

綜上所述，乳腺癌合并T2DM患者年齡大，以絕經(jīng)后患者為主，組織學(xué)分級(jí)高，預(yù)后差。合并T2DM是乳腺癌患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，其中血糖控制不佳可能是導(dǎo)致其化療效果和預(yù)后差的重要因素。由于本研究為回顧性研究，樣本量小、隨訪時(shí)間短，因此相關(guān)的結(jié)論還需大樣本研究驗(yàn)證。