精神分裂癥患者腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與事件相關(guān)腦電位N400的相關(guān)性研究

王陶麗，馬秀青，陳興時(shí)，陳策，宋立升，林治光

目前研究認(rèn)為，精神分裂癥患者血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平異常，并與精神癥狀相關(guān)[1]。既往研究表明認(rèn)知功能損害是精神分裂癥的核心癥狀[2]。事件相關(guān)腦電位(event-related potentials，ERP)中的N400可從腦電生理角度評(píng)價(jià)認(rèn)知功能[3]，故本研究探討精神分裂癥患者的血清BDNF水平及其與N400認(rèn)知指標(biāo)和臨床癥狀的關(guān)系，為其認(rèn)知功能的評(píng)估尋找新的理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

患者組：來自2017年9月至2019年10月在我院住院的首次發(fā)作精神分裂癥患者58例。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版和美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-IV)中的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；入組時(shí)陽性和陰性癥狀量表(PANSS)總分≥60分。排除神經(jīng)系統(tǒng)及其他精神疾病、明確的軀體疾病或藥物/酒依賴史，無聽力和視力障礙。其中，男31例，女27例；年齡19～55歲，平均(28.7±7.3)歲；平均受教育年限(16.9±2.7)年；病程0.3～1.9年，中位數(shù)為1.6年。正常對(duì)照組：來自與患者組同期的社區(qū)居民志愿者。入組標(biāo)準(zhǔn)：體檢正常，未發(fā)現(xiàn)軀體疾?。谎Ｒ?guī)、生化常規(guī)和胸片均無異常；對(duì)受試者作精神檢查，確認(rèn)以往從未發(fā)生過各類精神障礙，目前精神狀況良好；否認(rèn)二系三代精神疾病史；無聽力和視力障礙。共入組60名，其中男31名，女29名；年齡18～54歲，平均年齡(29.1±6.9)歲；平均受教育年限(15.8±1.9)年。

兩組在性別、年齡、文化程度上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核(批準(zhǔn)號(hào)2018011)。征得患者或監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究的知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血清BDNF水平測(cè)定 患者治療前及治療結(jié)束時(shí)、正常對(duì)照組入組時(shí)抽取空腹靜脈血10 ml，置于EDTA抗凝真空管中，高速離心20 min，取血清凍存于-20 ℃冰箱，指標(biāo)測(cè)定前避免反復(fù)凍融。采用酶聯(lián)夾心免疫吸附法測(cè)定血清BDNF水平。全部樣品集體一次檢測(cè)，使用同一批號(hào)試劑盒。BDNF單位ng/ml。

1.2.2 N400檢測(cè) 試驗(yàn)在屏蔽的隔音室中進(jìn)行，受試者取臥位，放松，眼看前方，保持清醒與注意力集中。室內(nèi)以2 lux的微弱光線作為背景。所用儀器為中國潤(rùn)杰WJ-1型ERP儀。記錄電極按照國際10/20系統(tǒng)電極安置于額區(qū)(Fz)，參考電極雙耳垂，前額(FPz)接地。極間電阻<5 kΩ，濾波0.53～60 Hz，分析時(shí)間1 100 ms。

檢測(cè)目標(biāo)是由76個(gè)漢語成語組成刺激[4]，分成兩組。異音形似異義含義：在字音、字義某一點(diǎn)上與正常無相似之處。異音異形同義含義：在字音、字形某一點(diǎn)上與正常無相似之處。上述成語隨機(jī)出現(xiàn)在刺激序列中，任意組成語不可連續(xù)出現(xiàn)≥3次。

1.2.3 臨床癥狀評(píng)定方法 采用PANSS量表評(píng)估臨床癥狀，其由陽性癥狀(7個(gè)條目)、陰性癥狀(7個(gè)條目)、一般精神病理癥狀(16個(gè)條目)及附加癥狀(3個(gè)條目)4個(gè)分量表組成，每一條目從無癥狀到極嚴(yán)重，按1～7級(jí)評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高，說明精神癥狀越嚴(yán)重。本研究中，附加癥狀的評(píng)分不計(jì)入總分。兩名精神科主治醫(yī)師負(fù)責(zé)相關(guān)量表評(píng)定，研究評(píng)定前進(jìn)行一致性訓(xùn)練，一致性測(cè)驗(yàn)Kappa>0.75。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清BDNF水平比較

患者組血清BDNF水平為(10.3±2.1)ng/ml，正常對(duì)照組為(17.7±5.1)ng/ml，患者組低于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組N400潛伏期與波幅比較

與正常對(duì)照組比較，患者組N400中異音形似異義的匹配潛伏期延遲(P<0.05)。與正常對(duì)照組比較，患者組N400中異音異形同義的匹配潛伏期延遲以及匹配波幅和非匹配波幅下降(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 兩組N400潛伏期與波幅比較

2.3 血清BDNF水平與PANSS評(píng)分的相關(guān)分析

患者組血清BDNF水平變化值為(2.01±0.48)ng/ml，PANSS總分、陰性癥狀分、陽性癥狀分和一般精神病理分變化值分別為(6.9±3.9)分、(3.6±1.6)分、(0.7±0.2)分和(2.9±1.3)分。相關(guān)分析顯示BDNF水平變化值與PANSS總分及各因子分變化值均無相關(guān)性(P均>0.05)。

2.4 血清BDNF水平與N400(異音異形同義)各指標(biāo)的相關(guān)分析

相關(guān)分析顯示，患者組血清BDNF水平與Fz點(diǎn)的N400潛伏期與波幅呈正相關(guān)(r=0.42，P<0.01；r=0.39，P<0.05)。

3 討論

精神分裂癥是一類非常復(fù)雜的精神疾病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知衰退、幻覺妄想、興奮激惹和敵對(duì)不合作等癥狀。認(rèn)知功能障礙是精神分裂癥核心癥狀，與其預(yù)后關(guān)系密切。研究還認(rèn)為，認(rèn)知功能障礙是精神分裂癥的內(nèi)表型之一，與疾病的狀態(tài)無關(guān)，具有相對(duì)的穩(wěn)定性[5]。而BDNF和ERP是反映其認(rèn)知功能障礙的兩個(gè)重要研究工具[1-2，5]。

BDNF是由Barde從豬腦中分離純化并發(fā)現(xiàn)具有防止神經(jīng)元死亡功能的一種堿性蛋白[6]，廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。精神分裂癥的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說大多認(rèn)為：其腦功能的改變與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平和/或其受體表達(dá)的異常有關(guān)。神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)研究均提示精神分裂癥患者的神經(jīng)發(fā)育有異常起源，其中與精神分裂癥相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)損害中最為確切相關(guān)的區(qū)域?yàn)轭~葉及皮下層連接[3-4]。

近年國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)BDNF與精神分裂癥的臨床特征有一定關(guān)聯(lián)性[2,7-8]，大多數(shù)證據(jù)認(rèn)為精神分裂癥患者血清BDNF濃度低于正常對(duì)照組，且和精神病性癥狀輕重有一定的相關(guān)性。陳大春等[2]對(duì)156例精神分裂癥患者與168名健康對(duì)照的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥的血漿BDNF濃度低于正常對(duì)照組；BDNF濃度與陰性癥狀嚴(yán)重程度及總病期存在負(fù)相關(guān)，與本研究發(fā)現(xiàn)的精神分裂癥血清BDNF水平低于正常對(duì)照組相似，同上述國內(nèi)外報(bào)道吻合[2，6-8]。

N400是ERP研究中最受重視的成分[4]，被廣泛地應(yīng)用于認(rèn)知過程及相關(guān)心理活動(dòng)內(nèi)容的研究中。自從 Koyama 首先報(bào)告精神分裂癥N400波幅降低以來，已有較多研究重復(fù)發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者N400波幅下降、潛伏期延遲[3-5，8-11]。

歐美國家關(guān)于N400已有較多報(bào)道，但幾乎都是以拼音語言特別是英語為目標(biāo)設(shè)計(jì)的，受語言及生活習(xí)俗的制約并不適合我國[4]。本研究探討了采用漢語成語尾字的匹配和異音形似異義和異音異形同義的非匹配N400試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)異音異形同義試驗(yàn)條件下N400波幅穩(wěn)定、寬大和高聳。與正常對(duì)照組比較，患者組在Fz點(diǎn)N400中異音形似異義的匹配潛伏期延遲。另外患者組在Fz點(diǎn)N400中異音異形同義的匹配潛伏期和波幅以及非匹配波幅下降。本研究與國外近期研究結(jié)果相同[9-11]。

本研究在BDNF和N400基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討精神分裂癥患者血清BDNF水平及其與N400認(rèn)知指標(biāo)的關(guān)系。初步發(fā)現(xiàn)患者組血清BDNF水平與Fz點(diǎn)N400波幅及潛伏期呈正相關(guān)。Molina等[12]報(bào)道，精神分裂癥患者認(rèn)知功能障礙與其前額葉功能低下有關(guān)，且背外側(cè)前額葉皮質(zhì)代謝率與P300及N400波幅呈正相關(guān)。本文結(jié)果與Molina研究吻合，從腦電生理角度支持低BDNF與認(rèn)知功能損害有關(guān)。另外，精神分裂癥患者血清BDNF水平與PANSS評(píng)分無明顯相關(guān)。一方面可能是PANSS量表作為評(píng)價(jià)精神癥狀嚴(yán)重程度的工具，對(duì)認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)特異性不夠[2,5]；另一方面研究證實(shí)，老年性癡呆、精神分裂癥和血管性癡呆等伴有認(rèn)知功能損害的患者血清BDNF水平均明顯低于正常對(duì)照[5]，說明BDNF水平降低也不具有疾病特異性，可能僅與認(rèn)知功能損害有關(guān)[5,13]。

綜上，本研究初步發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清BDNF水平降低與其N400變異及認(rèn)知功能損害有關(guān)。由于研究時(shí)間短，樣本數(shù)量較少，本組精神分裂癥患者血清BDNF水平與認(rèn)知功能及N400之間的確切關(guān)系及其臨床意義有待臨床轉(zhuǎn)化中進(jìn)一步證實(shí)。