Twist1、PGM5、AR與乳腺癌病理分期及預(yù)后的關(guān)系

秦文華 楊寶軍 張 芳 郝凱峰 張明芳

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，早期預(yù)后較好，晚期容易復(fù)發(fā)[1]。目前關(guān)于乳腺癌發(fā)生和發(fā)展關(guān)系的研究較多，但多集中在生活習(xí)慣、遺傳等[2-3]。在其分子層面的研究較少。孕激素受體(AR)現(xiàn)已廣泛用于評價(jià)乳腺癌治療和預(yù)后，是一種核受體家屬成員之一，能與雄激素結(jié)合，形成激素受體復(fù)合物，影響并調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的表達(dá)。葡萄糖磷酸變位酶樣蛋白5(PGM5)又稱磷酸葡萄變位酶相關(guān)蛋白，是葡萄糖代謝和糖原代謝過程中的關(guān)鍵酶。Twist1、PGM5、AR均參與乳腺癌病理分期，但對預(yù)后的影響不是很明確。本文選擇醫(yī)院2018年1月-2020年1月收治的乳腺癌患者作為研究對象，分析Twist1、PGM5、AR與乳腺癌病理分期及預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇平煤神馬醫(yī)療集團(tuán)總醫(yī)院2018年1月至2020年1月收治的乳腺癌患者116例，均為女性，年齡34～70歲，平均(50.87±3.14)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病理確診；③首次診斷；④依從性較好的患者；⑤手術(shù)治療前未接受放化療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往病史清楚；②合并其他惡性腫瘤的患者；③合并嚴(yán)重性基礎(chǔ)疾病患者；④精神性疾病患者；⑤腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者。

1.2 方法

一般資料：問卷調(diào)查患者年齡、民族、哺乳史、腫瘤家族史、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分期和預(yù)后。預(yù)后：統(tǒng)計(jì)患者無瘤生存時(shí)間。

Twist1、PGM5、AR檢查：粗針穿刺獲得癌組織和癌旁3cm組織，采用免疫組織化學(xué)染色法檢測AR、使用鼠抗人雄激素抗體、Twist1、PGM5，DAB顯色劑均購于福州邁新生物技術(shù)有限公司，免疫結(jié)果由專業(yè)醫(yī)師處理判斷。其標(biāo)準(zhǔn)是AR免疫組織化學(xué)細(xì)胞核染色呈現(xiàn)深棕色，鏡下癌細(xì)胞核陽性細(xì)胞在1%及以上為陽性，其他為陰性。Twist1陽性標(biāo)準(zhǔn)：鏡下觀察癌細(xì)胞核陽性細(xì)胞染色。陽性細(xì)胞數(shù)從0%、>0%～10%、>10%～25%、>25%～50%、>50%，分別計(jì)分為0～4分，將染色強(qiáng)度和陽性百分比相乘，所得數(shù)值>3為陽性。PGM5陽性標(biāo)準(zhǔn)是1%及以上。

1.3 評價(jià)指標(biāo)

比較乳腺癌組織和癌旁組織Twist1、PGM5、AR陽性情況，分析乳腺癌組織織Twist1、PGM5、AR陽性情況與病理特征和預(yù)后的關(guān)系。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌組織和癌旁組織中Twist1、PGM5、AR陽性情況比較

乳腺癌組織Twist1、AR陽性率高于癌旁組織(P<0.05)， PGM5率低于癌旁組織(P<0.05)，見表1。

表1 乳腺癌組織和癌旁組織中Twist1、PGM5、AR陽性情況比較(例，%)

2.2 乳腺癌組織中Twist1、PGM5、AR陽性情況與病理特征分析

分析發(fā)現(xiàn)，乳腺癌組織和癌旁組織的民族、年齡不同，Twist1、PGM5、AR陽性情況差異比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而腫瘤家族史、哺乳史、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期不同，Twist1、PGM5、AR陽性情況差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 乳腺癌組織中Twist1、PGM5、AR陽性情況與病理特征分析/例

2.3 Twist1、PGM5、AR與乳腺癌臨床特征相關(guān)性分析

Twist1、PGM5、AR陽性與腫瘤家族史、哺乳史、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期有關(guān)(P<0.05)，其中與腫瘤家族史、哺乳史、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈弱相關(guān)，與臨床分期呈強(qiáng)相關(guān)(P<0.05)。同時(shí)，Twist1、AR 陽性率越高，其臨床分期越大，而PGM5陽性率越高，其臨床分期越小，見表3。

表3 Twist1、PGM5、AR與乳腺癌臨床特征相關(guān)性分析

2.4 Twist1、PGM5、AR與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系分析

隨訪1年，患者無腫瘤生存時(shí)間中位數(shù)為10.10個(gè)月。Twist1陽性患者無腫瘤生存時(shí)間中位數(shù)為8.47個(gè)月；PGM5陽性患者無腫瘤生存時(shí)間為11.57個(gè)月；AR陽性患者無腫瘤生存時(shí)間為7.18個(gè)月。Twist1、AR 陽性率高影響乳腺癌患者預(yù)后，PGM5陽性率高有利于預(yù)后，見圖1。

圖1 Twist1、PGM5、AR與乳腺癌患者預(yù)后的關(guān)系、

3 討論

乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，中晚期預(yù)后較差，早期預(yù)后較佳[4-5]。Twist1主要作用之一是與真皮發(fā)育相關(guān)，在進(jìn)化過程中高度保守。既往研究發(fā)現(xiàn)，Twist1在非癌組織中低表達(dá)或不表達(dá)，并參與細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，是癌細(xì)胞發(fā)生浸潤轉(zhuǎn)移的主要影響因素[6-8]。楊帆等[9]認(rèn)為，Twist1參與腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移，調(diào)控細(xì)胞增殖分化和新生血管形成等在缺氧環(huán)境下能介導(dǎo)多種低氧信號通路，并誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。最早對PGM5研究主要集中在肌肉組織中，在肌膜和肌腱交界處集中表達(dá)，參與肌原纖維的形成，促使其維持和轉(zhuǎn)換。PGM5是肌營養(yǎng)不良蛋白的結(jié)合活瓣，在細(xì)胞粘附連接和細(xì)胞骨架維護(hù)中起到重要作用。隨著乳腺癌研究發(fā)展，很多學(xué)者發(fā)現(xiàn)PGM5或許參與調(diào)解乳腺癌發(fā)生和發(fā)展。既往研究發(fā)現(xiàn)[10-14]，PGM5在惡性腫瘤中起到保護(hù)作用，其高表達(dá)意味著癌組織惡化程度較低，具體機(jī)制尚未明確。AR作為介導(dǎo)雄激素生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)受體，已高達(dá)85%的原發(fā)性乳腺癌和75%的轉(zhuǎn)移灶中檢測中[15-18]。AR可以通過絲裂原活化蛋白激酶信號通路參與乳腺的發(fā)育，同時(shí)能調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的增殖[19-21]。

本文研究結(jié)果顯示，乳腺癌組織和癌旁組織的Twist1、PGM5、AR陽性表達(dá)情況存在差異，其中乳腺癌組織Twist1、AR 陽性率高，而PGM5陽性率低。單純分析乳腺癌患者病理特征發(fā)現(xiàn)，腫瘤家族史、哺乳史、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期Twist1、PGM5、AR陽性情況差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中與腫瘤家族史、哺乳史、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈弱相關(guān)，與臨床分期呈強(qiáng)相關(guān)。同時(shí)，Twist1、AR 陽性率越高，其臨床分期越大，而PGM5陽性率越高，其臨床分期越小。一般以來乳腺癌具有遺傳傾向，但流行病學(xué)顯示，95%的乳腺癌均為散發(fā)性乳腺癌。Twist1、PGM5、AR與腫瘤家族史、哺乳史、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性較小。因腫瘤家族史、哺乳史、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床病理特征即受到分子影響，也與激素和病理分期有關(guān)，相較而言分子形式的Twist1、PGM5、AR影響相對減弱。臨床病理分期對惡性腫瘤的發(fā)展和預(yù)后至關(guān)重要。而臨床病理分期與多種因素關(guān)系密切，這其中就包括分子因素。Twist1、AR高表達(dá)會促使腫瘤細(xì)胞增殖和遷徙，加快浸潤，促使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，增加分期，不利于預(yù)后，影響患者生存時(shí)間；而PGM5高表達(dá)會抑制腫瘤因子增殖，保護(hù)臟腑功能，有利于預(yù)后。

綜上所述，Twist1、PGM5、AR與乳腺癌病理分期及預(yù)后的關(guān)系密切，其中Twist1、AR會增加臨床分期，影響預(yù)后；而PGM5是保護(hù)因子，有利于預(yù)后。