阿帕替尼對(duì)晚期肺鱗癌維持治療的臨床療效研究

鄒俊韜 胡珍珍 楊慧明 熊林楷 陳穎蘭

肺癌是我國(guó)乃至全球死亡率最高的惡性腫瘤，主要包括非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞癌，80%為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其中鱗癌約占30%[1]，早期肺癌臨床癥狀隱匿，大部分病例在初次確診時(shí)已是中晚期,失去根治手術(shù)的機(jī)會(huì)，5年生存率低于5%[2]。含鉑雙藥化療是晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，可改善患者的生存和生活質(zhì)量。但是不建議將一線聯(lián)合方案延長(zhǎng)至4到6個(gè)周期以上，因?yàn)殡S著化療藥物積累毒性和治療時(shí)間的延長(zhǎng)，生存獲益缺乏明確優(yōu)勢(shì)[3]。維持治療主要包括繼續(xù)原藥維持治療和換藥維持治療。用于NSCLC維持治療的藥物可以是繼續(xù)服用原化療方案藥物(原藥維持，continuation maintenance)，也可以換服另一種毒性較小且無(wú)交叉耐藥的藥物(換藥維持，switch maintenance)。維持治療通常持續(xù)至疾病發(fā)生不可耐受的毒性或疾病進(jìn)展。維持治療可以明顯改善患者的生存和生活質(zhì)量，但是常用于NSCLC患者維持治療的化療藥物如培美曲塞，對(duì)肺鱗癌患者療效較差[2,4]，而吉西他濱由于強(qiáng)烈的骨髓毒性導(dǎo)致大多數(shù)患者的維持治療不可持續(xù)。阿帕替尼是一種多受體靶點(diǎn)的新型小分子口服酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，針對(duì)VEGFR的小分子TKI，阻斷VEGF與其受體結(jié)合后的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成以發(fā)揮抗腫瘤作用[5]，在晚期胃癌治療中療效明顯，晚期胃癌的生存率具有明顯改善，最早被批準(zhǔn)用于晚期胃癌的治療[6,7]。對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者，而無(wú)論是阿帕替尼單藥，還是與化療或靶向藥物聯(lián)合作為二線及二線以上的治療均表現(xiàn)出明確的有效性。且阿帕替尼具有服用簡(jiǎn)單、安全有效、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)。本研究旨在探索阿帕替尼用于肺鱗癌一線治療后維持治療的安全性及療效情況，為臨床治療提供更多的選擇方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年1月至2019年12月我院收治的40例晚期肺鱗癌患者被選取入組研究。所有患者均需簽署知情同意書;并經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入標(biāo)準(zhǔn):均經(jīng)過(guò)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診;臨床分期為Ⅳ期; KPS評(píng)分<2分 ;預(yù)計(jì)生存期>12個(gè)月；一線化療4～6個(gè)周期后，按照RECIST實(shí)體瘤評(píng)價(jià)療效[8]，療效評(píng)價(jià)為疾病無(wú)進(jìn)展，包括部分緩解(partial response，PR)、病灶穩(wěn)定(stable disease，SD)；研究終點(diǎn)為疾病進(jìn)展，進(jìn)入二線治療的時(shí)間或研究結(jié)束時(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重肝腎等臟器功能障礙；對(duì)研究藥物過(guò)敏；合并咯血或其他出血性疾?。荒[塊為中央型并伴空洞形成；精神疾病不能遵醫(yī)囑服藥。

根據(jù)隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)法，將所有患者分為觀察組和對(duì)照組，各20例。兩組患者在基礎(chǔ)臨床資料上比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。患者信息情況如下表1所示。

表1 患者臨床基本信息

1.2 治療方法

觀察組給予甲磺酸阿帕替尼 (江蘇恒瑞藥業(yè)， 國(guó)藥準(zhǔn)字 H2030104)治療，250 mg/次，早餐后30 min服用，1次/天，28天為1個(gè)周期，連續(xù)服用。對(duì)照組行最佳支持治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)

治療后根據(jù)RECIST 實(shí)體瘤評(píng)價(jià)療效:完全緩解(CR)；病灶完全消失至少一個(gè)月且無(wú)新發(fā)病灶；部分緩解(PR):腫瘤縮小30%以上，時(shí)間維持4周以上；穩(wěn)定(SD):腫瘤縮小不到30%或增大20%之內(nèi)；進(jìn)展(PD):病灶增大20%以上，此外，必須滿足直徑和的絕對(duì)值增加至少5mm(出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展)。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)%。遠(yuǎn)期療效: 密切隨訪，統(tǒng)計(jì)兩組中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)兩組患者治療前和治療后至研究完成時(shí)二線治療開始前血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達(dá)水平。生活質(zhì)量評(píng)估:以Karnofsky為標(biāo)準(zhǔn)比較開始維持治療前與研究終止，準(zhǔn)備二線治療前患者的生活質(zhì)量。

1.4 不良反應(yīng)

參照CTCAE4.0評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse event，CTCAE)4.0 版分為 1～5級(jí)。1級(jí)：輕度；無(wú)癥狀或輕度癥狀;僅臨床或診斷發(fā)現(xiàn);無(wú)需治療；2級(jí)：中度；最小的、局部的或非侵入性治療指征；3級(jí)：重度或有重要醫(yī)學(xué)意義，但不會(huì)立即危及生命;；住院治療或延長(zhǎng)住院時(shí)間指征;致殘；4級(jí)：危及生命，需緊急治療；5級(jí)：死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

近期療效：兩組均無(wú)完全緩解患者，觀察組有2例患者至研究終止時(shí)仍持續(xù)PR；對(duì)照組在半年內(nèi)均出現(xiàn)了疾病PD。

遠(yuǎn)期療效：觀察組和對(duì)照組的中位PFS分別為7.6個(gè)月(95% CI：5.6～9.9)和 4.3個(gè)月(95% CI：3.5～5.8)(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組患者VEGF水平及CYFRA21-1(細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段)比較

治療前兩組患者血清VEGF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，阿帕替尼組患者治療后血清VEGF水平顯著下降(P<0.05)，且顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。治療前后2組CYFRA21-1(細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段)差別變化均不明顯(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清VEGF及CYFRA21-1水平

2.3 兩組患者生活質(zhì)量評(píng)分比較

兩組患者治療前KPS評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后KPS評(píng)分均維持在1分，提示觀察組用藥后較最佳支持治療未明顯增加生存負(fù)擔(dān)，未導(dǎo)致生活質(zhì)量下降及體力評(píng)分下降，耐受性良好。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組未出現(xiàn)因不良反應(yīng)死亡事件。觀察組輕度高血壓5例，手足綜合癥及粘膜潰瘍5例，乏力感2例；發(fā)生率分別為25%、25%及10%，給予針對(duì)性對(duì)癥治療后病情均得到控制,未發(fā)生中斷治療現(xiàn)象。

3 討論

肺癌目前仍是我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。其中，鱗狀細(xì)胞癌對(duì)于化療及放療敏感性均差，ECOG1594研究結(jié)果表明[9],第三代化療藥物聯(lián)合鉑類作為NSCLC患者的一線治療方案,總的有效率(RR)僅約為19%,中位生存期為7.9個(gè)月，1年生存率為33%。一線治療后由于治療中斷腫瘤快速進(jìn)展或患者體質(zhì)下降等原因?qū)е虏糠只颊呤ソ邮芏€治療的機(jī)會(huì)，而68%接收維持治療患者仍可以在二線及后續(xù)治療中獲益[10]。

近年來(lái)，在NSCLC的維持治療中研究的主要藥物主要有化療藥、免疫藥物及抗血管靶向藥物，一項(xiàng)薈萃分析[11]，納入了14篇隨機(jī)對(duì)照研究，共有5841例NSCLC患者，分析維持治療療效，包括化療，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，生物療法(biotherapy)，結(jié)果顯示維持治療可以延長(zhǎng)OS(OR=0.84;95%CI 0.75～0.95;P=0.005)及PFS(OR=0.63;95%CI 0.54～0.73；P<0.00001)，進(jìn)一步分析顯示化療可以延長(zhǎng)患者的PFS(OR=0.43;95%CI 0.33～0.55;P<0.00001),但OS無(wú)明顯獲益(OR=0.84;95%CI 0.75～0.95;P=0.005)；EGFR-TKI組的OS及PFS均有獲益(OS: R=0.85;95%CI 0.75～0.97;P=0.02;PFS: R=0.68;95%CI 0.56～0.83;P<0.0001);而生物治療組的OS和PFS均無(wú)明顯獲益?；熕幬镏杏糜诰S持治療療效確切、副反應(yīng)低的培美曲塞對(duì)肺鱗癌效果差[4,12]，而吉西他濱由于強(qiáng)烈的骨髓毒性導(dǎo)致大多數(shù)患者的維持治療不可持續(xù)。免疫治療單藥對(duì)于非選擇患者有效率低下，并非適用于所有患者。

已知惡性腫瘤特征之一是病理性血管生成[13]，抗血管生成治療可以切斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)所需氧氣及其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，靶向腫瘤細(xì)胞代謝系統(tǒng)，有效抑制腫瘤生長(zhǎng)并阻止其轉(zhuǎn)移。當(dāng)今腫瘤血管生成抑制劑包括①VEGF單克隆抗體：貝伐珠單抗；②VEGFR單克隆抗體：雷莫蘆單抗：③小分子酪氨酸激酶受體抑制劑(VEGFR-TKIs)，如阿帕替尼、安羅替尼、索拉非尼、尼達(dá)尼布等；④直接以內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)的抗血管生成治療：沙利度胺。⑤應(yīng)用內(nèi)源性血管生成抑制劑抑制新生血管生成[14]。其中，貝伐單抗(avastin)是第一個(gè)獲批的抗血管靶向藥物，多項(xiàng)臨床研究[15-16]證實(shí)其用于晚期非鱗狀NSCLC的維持治療生存獲益，但其致命性的肺出血風(fēng)險(xiǎn)致使其禁用于肺鱗癌[10,17]。

阿帕替尼是2014年上市并批準(zhǔn)用于晚期胃癌的一種新型的口服抗血管生成藥物，與細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合,阻斷下游細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制腫瘤組織內(nèi)血管生成,達(dá)到治療腫瘤的目的。在肺癌治療機(jī)制研究中，Lin等[18]研究發(fā)現(xiàn),阿帕替尼不僅通過(guò)細(xì)胞毒性發(fā)揮其抗腫瘤作用，還能通過(guò)抑制RET基因的重排，抑制RET/Src信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通道相關(guān)蛋白磷酸化對(duì)肺癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抑制作用，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者，而無(wú)論是阿帕替尼單藥，還是與化療或靶向藥物聯(lián)合作為二線及二線以上的治療均表現(xiàn)出明確的有效性且副反應(yīng)可耐受[18-19]。本研究顯示一線化療后穩(wěn)定的晚期肺鱗癌患者使用阿帕替尼無(wú)疾病進(jìn)展生存期(PFS)較對(duì)照組明顯提高，具有有效、不良反應(yīng)可接受、服藥方便等特點(diǎn)，適合運(yùn)用于維持治療的患者。同時(shí)，本研究認(rèn)為CYFRA21-1(細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段)值不能作為判斷預(yù)后及評(píng)估療效的生物標(biāo)記物。

阿帕替尼在臨床安全有效，可作為肺鱗癌維持治療的一種選擇，但仍需要更多的臨床經(jīng)驗(yàn)和長(zhǎng)期藥物驗(yàn)證阿帕替尼的療效及安全性，包括適用人群、最佳藥物劑量等。