TSH抑制療法對(duì)老年甲狀腺癌患者甲狀腺全切除術(shù)后的療效分析及對(duì)血清Tg、TSH、CEA水平的影響

趙富利 康艷麗 馬瑜瑾 梁麗君

甲狀腺癌在全部惡性腫瘤中僅占1%左右，如不能進(jìn)行及時(shí)治療，瘤體進(jìn)展會(huì)威脅患者氣管和喉部神經(jīng)，嚴(yán)重者甚至發(fā)生轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致預(yù)后較差[1]。臨床根據(jù)組織學(xué)特征將甲狀腺癌分為分化型和未分化型兩類，其中90%以上為分化型，且分化型惡性程度相對(duì)較低，通過(guò)手術(shù)治療可達(dá)到較好效果[2]。然而分化型甲狀腺癌大部分為老年患者，常合并一種或多種基礎(chǔ)疾病，使身體耐受力下降，加大了治療難度。相關(guān)指南表示，激素替代療法和促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制療法是甲狀腺癌全切除術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療方案，區(qū)別在于血清TSH控制范圍差異，優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)爭(zhēng)議較大[3]。甲狀腺癌是激素依賴性腫瘤，其發(fā)生發(fā)展與TSH水平顯著相關(guān)，甲狀腺組織癌變后仍然存在正常激素受體系統(tǒng)，TSH同樣能夠加速癌變組織生長(zhǎng)。血清甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)是重要前體蛋白，由甲狀腺素合成得到，研究證實(shí)，在甲亢或甲狀腺腫瘤等病變中其呈高表達(dá)，說(shuō)明其可以作為甲狀腺癌治療和預(yù)后重要評(píng)估指標(biāo)[4]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是一類酸性蛋白，具有類胚胎抗原決定簇特征，與多種腫瘤疾病發(fā)生發(fā)展顯著相關(guān)[5]。本研究選擇TSH抑制療法治療老年甲狀腺癌甲狀腺全切除術(shù)后患者，觀察其臨床療效及對(duì)血清Tg、TSH、CEA水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年4月至2020年4月我院診治的老年甲狀腺癌甲狀腺全切除術(shù)后患者76例，根據(jù)是否進(jìn)行TSH抑制療法分為觀察組(40例)和對(duì)照組(36例)，觀察組男性13例，女性27例，年齡61～76歲，平均年齡(65.43±4.11)歲；病理類型：乳頭狀癌26例、濾泡狀癌9例、髓樣癌5例；腫瘤分期：Ⅰ期3例、Ⅱ期24例、Ⅲ期13例。對(duì)照組男性12例，女性24例，年齡61～76歲，平均年齡(66.14±4.15)歲；病理類型：乳頭狀癌25例、濾泡狀癌7例、髓樣癌4例；腫瘤分期：Ⅰ期2例、Ⅱ期22例、Ⅲ期12例。兩組性別、年齡及病理類型等比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《外科學(xué).第8版》[6]中甲狀腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理證實(shí)；(2)均接受甲狀腺全切除術(shù)治療；(3)無(wú)頸部淋巴結(jié)及其他部位轉(zhuǎn)移；(4)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并低蛋白血癥，或患有意識(shí)障礙；(2)患有心、肝、腎等重要臟器損傷，如先天性心臟病、糖尿病及腎衰竭等；(3)合并其他惡性腫瘤，如肺癌等；(4)近1個(gè)月服用影響本研究指標(biāo)藥物或近3個(gè)月服用免疫抑制劑。

1.2 方法

兩組均進(jìn)行甲狀腺全切除術(shù)，術(shù)中取切除組織周圍組織取樣活檢，確保腫瘤徹底清除。對(duì)照組采用TSH替代療法，給予患者左甲狀腺素鈉片(德國(guó)默克，50 μg*100s，生產(chǎn)批號(hào)20180127)，清晨頓服，初期采用50 μg/d，兩周調(diào)整劑量為100 μg/d，治療3個(gè)月?？刂芓SH在正常范圍內(nèi)(0.3～5.0 mIU/L)、控制FT3在正常范圍內(nèi)(2.16～6.78 pmol/L)、控制FT4在正常范圍內(nèi)(10.3～25.8 pmol/L)水平。觀察組采用TSH抑制療法，服用相同藥物，調(diào)整劑量為75～150 μg/d，控制TSH水平低于0.3 mIU/L，治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效[7]。顯效：臨床癥狀、甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)至正常功能，或好轉(zhuǎn)高于治療前30%；有效：臨床癥狀、甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)，或好轉(zhuǎn)高于治療前10%～30%；無(wú)效：臨床癥狀、甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，或好轉(zhuǎn)高于治療前10%及以下?？傆行?(顯效/n+ 有效/n)×100%。

(2)甲狀腺功能評(píng)估：治療前后采集患者清晨空腹靜脈血4 ml，通過(guò)抗凝、離心等處理取血清，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸(free three iodine thyroxin,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)，嚴(yán)格按照配套試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。統(tǒng)一由兩名?？漆t(yī)生檢測(cè)。

(3)Tg和CEA水平檢測(cè)：取血清同(2)，采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)Tg水平，采用全自動(dòng)免疫分析儀(西門(mén)子，Centaur-XP)檢測(cè)CEA水平，均嚴(yán)格按照配套試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，且統(tǒng)一由兩名專科醫(yī)生檢測(cè)。

(4)T細(xì)胞亞群檢測(cè)：取血清同(2)，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+和CD8+水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組(90.00%vs 72.22%)(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組甲狀腺功能比較

治療前兩組TSH、FT3、FT4水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組TSH水平低于同組治療前和對(duì)照組，F(xiàn)T3、FT4水平高于同組治療前和對(duì)照組，對(duì)照組TSH水平低于同組治療前，F(xiàn)T3、FT4水平高于同組治療前(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組甲狀腺功能比較

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物比較

治療前兩組Tg和CEA水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組Tg和CEA水平低于同組治療前和對(duì)照組，對(duì)照組Tg和CEA水平低于同組治療前(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較

治療前兩組CD3+、CD4+和CD8+水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組CD3+和CD4+水平高于同組治療前和對(duì)照組，CD8+水平低于同組治療前和對(duì)照組，對(duì)照組CD3+和CD4+水平高于同組治療前，CD8+水平低于同組治療前(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較

3 討論

甲狀腺癌惡性程度低，進(jìn)展速度慢，經(jīng)手術(shù)切除可達(dá)到較好效果[8]。然而甲狀腺癌變后經(jīng)部分或全部切除甲狀腺，破壞了機(jī)體甲狀腺相關(guān)激素分泌和調(diào)節(jié)穩(wěn)定性，術(shù)后甲狀腺功能降低，極大程度影響了能量系統(tǒng)調(diào)控、蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化及內(nèi)分泌穩(wěn)定[9]。因此甲狀腺癌手術(shù)切除后需要接受內(nèi)分泌治療，控制機(jī)體的甲狀腺激素水平在安全范圍內(nèi)，以便于甲狀腺功能正常運(yùn)行。目前臨床對(duì)甲狀腺癌患者手術(shù)切除后內(nèi)分泌治療包括激素替代治療和TSH抑制治療。兩種治療方案均采用左旋甲狀腺素進(jìn)行補(bǔ)充，但兩種方案優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)臨床爭(zhēng)議較大，大部分學(xué)者認(rèn)為補(bǔ)充和抑制兩個(gè)步驟必不可少，少數(shù)部分學(xué)者認(rèn)為補(bǔ)充優(yōu)勢(shì)大于抑制，對(duì)于兩種方案臨床療效臨床報(bào)道較少，但結(jié)果一致性差，可能選擇療效指標(biāo)終點(diǎn)與其它因素影響有關(guān)[10-11]。

本研究結(jié)果表示，觀察組總有效率90.00%高于對(duì)照組72.22%。提示TSH抑制療法對(duì)老年甲狀腺癌甲狀腺全切除術(shù)后患者療效較好，分析原因可能是TSH抑制療法能夠提高甲狀腺激素水平，促進(jìn)了蛋白質(zhì)新陳代謝和激素平衡。TSH抑制療法主要是將TSH水平控制在正常底限或底限之下，或者檢測(cè)不出，便于甲狀腺激素補(bǔ)充，阻礙甲狀腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)[12]。本研究結(jié)果表示，觀察組TSH水平低于對(duì)照組，F(xiàn)T3、FT4水平高于對(duì)照組。說(shuō)明TSH 抑制療可將甲狀腺功能穩(wěn)定在亞甲亢狀態(tài)，分析原因?yàn)門(mén)SH 抑制療法減少了甲狀腺激素，與賀志剛等[13]研究結(jié)果相近。Tg是甲狀腺濾泡內(nèi)膠質(zhì)重要組成部分，在TSH刺激作用下可被蛋白酶水解，并通過(guò)基底細(xì)胞膜彌散至毛細(xì)血管，從而進(jìn)入甲狀腺細(xì)胞，當(dāng)甲狀腺發(fā)生病變時(shí)其水平會(huì)顯著增加[14]。CEA分泌受胚胎細(xì)胞相關(guān)基因控制，當(dāng)某種癌細(xì)胞基因調(diào)控遭到破壞，會(huì)重啟關(guān)于胎兒蛋白合成，使患者體內(nèi)CEA表達(dá)增加，臨床上CEA在胃腸道具有高敏感性，在甲狀腺癌分類中，其在髓樣癌、未分化癌、乳頭狀癌及濾泡狀癌等中表達(dá)較高，因此可將CEA作為評(píng)估甲狀腺癌病情重要檢測(cè)指標(biāo)[15]。本研究結(jié)果表示，觀察組Tg和CEA水平低于對(duì)照組。說(shuō)明TSH抑制療法控制老年甲狀腺癌甲狀腺全切除術(shù)后患者血清Tg、CEA水平，分析原因是TSH抑制療法控制了甲狀腺激素水平，穩(wěn)定了甲狀腺功能，從而降低了Tg和CEA水平，與王德平等[16]研究報(bào)道一致。本研究還得出，觀察組CD3+和CD4+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組。說(shuō)明老年甲狀腺癌甲狀腺全切除術(shù)后采用TSH抑制療法有利于調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能。研究顯示，甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展與腫瘤分化程度有關(guān)，同時(shí)與機(jī)體免疫功能相關(guān)，甲狀腺癌患者具有免疫功能失衡特征[17]。甲狀腺全切除術(shù)后實(shí)施TSH抑制療法可輔助清除腫瘤病灶，降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)生率，進(jìn)而促進(jìn)老年甲狀腺癌患者細(xì)胞免疫功能改善。

綜上所述，老年甲狀腺癌甲狀腺全切除術(shù)后患者采用TSH抑制療法，對(duì)甲狀腺功能影響小，可降低TSH水平且能抑制Tg、CEA表達(dá)，改善免疫功能，進(jìn)而臨床療效較好。本研究不足之處在于樣本量納入較少，且僅隨訪了6個(gè)月，隨訪時(shí)間較短，后續(xù)會(huì)擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，提升老年甲狀腺癌甲狀腺全切除術(shù)后治療效果。