鄭月娟：讓世界聽到中醫(yī)藥免疫學的強音

徐艷慧

鄭月娟

人類的歷史是一部與疾病斗爭的歷史，而人類征服疾病最杰出的成績之一，莫過于應(yīng)用疫苗在全球范圍內(nèi)消滅了天花。免疫學的研究與應(yīng)用，使嚴重的傳染病如鼠疫、霍亂等均得到了預防和控制。經(jīng)世界各國應(yīng)用疫苗的共同努力，人類又相繼戰(zhàn)勝了脊髓灰白質(zhì)炎（小兒麻痹癥）、麻疹等疾病。在這個過程中，人類的免疫系統(tǒng)不斷進化，變得越來越強大。

鼠年春節(jié)前夕，一場由新型冠狀病毒感染的肺炎疫情席卷全球。20%～40%的感染者無癥狀或者癥狀輕微，包括咳嗽、發(fā)熱、乏力等，大多數(shù)情況下是一種自限性疾病。但是少部分患者會快速發(fā)展為重癥，致死率高，其中免疫功能紊亂是主要的致病機制?！叭绻蠹仪宄C體免疫系統(tǒng)對人體的保護和損傷機制，明白我們可以通過生活和飲食方式調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)從而治療感染，我們就可以減少新型病毒帶來的恐懼和無力感?！鄙虾Ｖ嗅t(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院副院長鄭月娟教授認為，對免疫系統(tǒng)進行深入研究，進一步揭示免疫細胞的防御功能及保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的機理，將會在更寬廣的范圍內(nèi)提供更有效的手段，預防和治療威脅人類健康的疾病?！拔覉孕?，人類的免疫系統(tǒng)將再次證明，它是消滅邪惡病毒的無冕之王?！?/p>

做學術(shù)來不得半點虛假

1981年，鄭月娟出生在浙江省金華市一個普通的小康之家。上高中時，爺爺奶奶相繼去世，這給鄭月娟帶來很大的沖擊。她回憶道：“我的奶奶是由于高血壓和糖尿病相互促進導致嚴重的并發(fā)癥，反復感染，多臟器衰竭而告不治。當時醫(yī)生說已經(jīng)沒有辦法了，而我們也只能眼睜睜地看著奶奶離世?！蹦菚r，鄭月娟不明白，為什么這些在醫(yī)學上常見的疾病到最后還是沒有辦法醫(yī)治。這讓她暗下決心，以后一定要學醫(yī)，但不是做臨床醫(yī)生，而是要從更基礎(chǔ)、更深處來破解醫(yī)學難題。有了目標的驅(qū)使，鄭月娟開始更加勤奮刻苦地學習。功夫不負有心人，1998年，鄭月娟以總分第一的成績順利被浙江大學醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學專業(yè)錄取。

由于基礎(chǔ)醫(yī)學是當時浙江大學新成立的專業(yè)，而且還被納入浙江大學的國家理科基地班，因此學校對該專業(yè)方向?qū)W生的培養(yǎng)非常重視，在本科生階段就給他們安排導師，提供暑期實驗或到附屬醫(yī)院實習的機會等。大一暑假，鄭月娟來到浙江大學附屬第二醫(yī)院（簡稱“浙二醫(yī)院”）腫瘤研究所實習。在那里，她接受了嚴格的實驗培訓，這對于一個初入門的學生來說是非常重要的“啟蒙教育”。在經(jīng)歷浙二醫(yī)院腫瘤所、解剖教研室、微生物教研室和免疫學研究所的實習輪轉(zhuǎn)后，鄭月娟逐步明確了將免疫學作為今后的研究方向。“當時我就感覺到，一方面，免疫學是一門新興學科，與許多疾病都相關(guān)，但目前我們對它了解甚少；另一方面，近年來免疫學發(fā)展較為迅猛，而國外免疫學的發(fā)展比國內(nèi)快很多，我國也迫切需要在這方面迎頭趕上?！编嵲戮暾f。

本科畢業(yè)后，鄭月娟選擇繼續(xù)攻讀碩士、博士學位，師從中國工程院院士曹雪濤教授。經(jīng)過1年的研究生基礎(chǔ)課程學習后，她來到第二軍醫(yī)大學（現(xiàn)稱海軍軍醫(yī)大學）免疫學研究所（暨醫(yī)學免疫學國家重點實驗室）跟隨導師開展科研工作。該研究所在業(yè)界有中國醫(yī)學免疫學研究的“黃埔軍校”之稱。這不僅得益于重點實驗室“過硬”的硬件設(shè)施，還得益于良好的“軟環(huán)境”——研究所有著一批對科研非常執(zhí)著和投入的學者，共同營造了良好的學習和研究氛圍。

在研究所里，鄭月娟常常和老師、同學們工作到晚上十一二點，通宵達旦做實驗、看文獻、寫文章和討論是常有的事。有段時間，鄭月娟的課題進展得不太順利，博士畢業(yè)在即卻沒有好的實驗結(jié)果，壓力很大，情緒低落，甚至對自己是否適合做科研產(chǎn)生了懷疑。在鄭月娟向曹院士吐露心聲后，曹院士對她說：“不要妄自菲薄，有什么困難就去解決，千萬不要輕易放棄！”鄭月娟坦言，這個時候能夠得到導師的鼓勵，說明他對自己是有信心的。關(guān)鍵時刻，導師的一席話讓鄭月娟定下心來。后來，她把所有的實驗方法和過程步驟等細節(jié)，一一核實確定，嚴格按照實驗路線重復，結(jié)果成功了！這一經(jīng)歷讓鄭月娟明白了，在實驗中不要放過任何細節(jié)，不僅如此，良好的心態(tài)也是十分重要的。

除了曹院士，研究所里的陳國友、李楠老師等也對鄭月娟影響很大。“我還記得有一次陳國友老師在校園主干道上對我說‘做人先于做事’?！痹诶蠋焸兊氖痉兑I(lǐng)下，鄭月娟逐漸形成了真誠、靠譜的做人標準和嚴謹細致的科研態(tài)度。她坦言，做學術(shù)來不得半點虛假，不要為了一些功利性目的而去做研究、發(fā)文章，造一些空中樓閣。“要實打?qū)嵉刈龀鲇幸嬗趯W科進步和社會發(fā)展的成果，這才是最重要的。”

2009年博士畢業(yè)后，鄭月娟選擇了上海中醫(yī)藥大學作為她事業(yè)發(fā)展的起點。做出這一選擇，一是源于對中醫(yī)的熱愛和信任，她曾患胃病經(jīng)中醫(yī)藥調(diào)理后得以快速康復；二是理性地對比了中醫(yī)學與免疫學之間的聯(lián)系，兩者都追求陰陽平衡來維護健康，她隱約覺得免疫學或許是揭開中醫(yī)藥神奇奧秘的重要抓手?；谥暗拿庖邔W研究背景，入職上海中醫(yī)藥大學以后，鄭月娟希望能從中醫(yī)藥中尋找到可以調(diào)控機體免疫反應(yīng)的疾病防治新思路，為病毒或細菌感染性疾病提供中醫(yī)藥解決方案，更為耐藥性病原體感染提供候選藥物。

在免疫反應(yīng)調(diào)控領(lǐng)域深耕不止

我們的環(huán)境中存在著大量的微生物，由于人體自身具有強大的免疫系統(tǒng)（即我們常說的免疫力），使得這些細菌或病毒入侵后造成人體生病其實是有難度的：當病原體入侵機體后，首先發(fā)揮作用的就是天然免疫（又稱固有免疫或非特異性免疫），病原體隨即遭到機體的吞噬殺滅并經(jīng)過加工處理成抗原被提呈給后續(xù)的適應(yīng)性免疫（又稱獲得性免疫或特異性免疫），激活細胞免疫和體液免疫，最終達到清除病原體的效果。因此，天然免疫是應(yīng)對感染的第一道屏障和啟動適應(yīng)性免疫反應(yīng)的必經(jīng)步驟。

然而，隨著病原體的不斷進化，它們針對各種抗生素及靶向藥物和逃避人體免疫反應(yīng)的局勢不斷惡化，人類與各類致病菌的戰(zhàn)斗遠未分出勝負，這也是臨床上重癥監(jiān)護病房（ICU）的病人中感染性疾病的死亡人數(shù)占到一半的重要原因，即病原體出現(xiàn)了耐藥性，導致臨床上常用藥物失去效用；另一個重要原因則是由于機體過度的免疫反應(yīng)造成的免疫損傷。研究發(fā)現(xiàn)有些病人死亡時身上已經(jīng)是無菌狀態(tài)，導致其死亡的原因是機體對感染引發(fā)的過度免疫（炎癥）反應(yīng)，誘發(fā)細胞因子風暴，導致多臟器功能不全、衰竭甚至死亡。敗血癥就是典型的機體免疫過度反應(yīng)的結(jié)果。目前敗血癥患者的死亡率仍然在30%以上，是全球重癥監(jiān)護病房病人死亡的主要原因之一。

鄭月娟的研究就是圍繞如何有效調(diào)控機體的免疫反應(yīng)，減少重癥感染導致的過度免疫反應(yīng)引起的損傷，使機體維持在一個相對平衡的免疫狀態(tài)。這也是在為病人爭取更多的時間，使其能安全度過急性期（通常為幾小時到幾天），誘導合適的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，最終清除病原體?！暗搅诉m應(yīng)性免疫這個階段，機體就能夠針對特定的病原體或者受感染細胞做到精準清除。這方面的研究或者藥物研發(fā)還可以有更廣泛的用途，比如類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等以炎癥反應(yīng)為主的自身免疫性疾病?！编嵲戮暾f。

在浙江大學免疫學研究所和海軍軍醫(yī)大學醫(yī)學免疫學國家重點實驗室的10年間，鄭月娟主攻感染性疾病的天然免疫調(diào)控研究，發(fā)現(xiàn)接頭蛋白Gab1、磷酸酶SHP-1和SHP-2調(diào)控機體的天然免疫反應(yīng)，增強或抑制機體對相應(yīng)病原體的識別和反應(yīng)。近年來，她還帶領(lǐng)團隊發(fā)現(xiàn)齒齦來源的干細胞在自身免疫性疾病的治療中發(fā)揮重要的作用，并闡述了NDR1/2在感染和炎癥中發(fā)揮的作用。研究的相關(guān)成果最終發(fā)表在《自然·免疫學》《免疫》《天然免疫》《免疫學雜志》《免疫學前沿》等權(quán)威期刊上，并被《自然·免疫學》評論稱研究發(fā)現(xiàn)的相關(guān)分子有望在感染性和炎癥性疾病中發(fā)揮平衡免疫反應(yīng)的作用。

來到上海中醫(yī)藥大學后，鄭月娟另辟蹊徑，致力于將免疫學的知識和技術(shù)應(yīng)用到中醫(yī)藥抗感染的研究中，提出中醫(yī)藥治療重癥感染性疾病主要是通過靶向宿主的免疫反應(yīng)來減少免疫損傷的治療策略。她帶領(lǐng)團隊首次證實來自中藥麻黃的麻黃堿（ephedrine）針對革蘭氏陰性細菌的脂多糖和革蘭氏陽性細菌的肽聚糖分別誘導的休克模型中的抗炎和保護機體的作用，研究顯示了麻黃堿在抗重癥細菌感染中的應(yīng)用前景；近年來發(fā)現(xiàn)麻黃堿在抗流感病毒等呼吸道病毒感染中也發(fā)揮了重要的抗炎和免疫保護的作用。

2016年，受上海市教育委員會高級訪問學者計劃資助，鄭月娟遠赴英國牛津大學Weatherall分子藥物研究所進行為期兩年的訪學研究。她介紹道：“在這段時間，我主要研究流感病毒感染過程中髓系來源的抑制性細胞在再次流感病毒感染過程中的免疫記憶和保護作用。同時，利用該研究所世界領(lǐng)先的單細胞測序技術(shù)來研究肺部免疫細胞亞群的分化來源及在間質(zhì)性肺?。ㄌ匕l(fā)性肺纖維化）中可能的作用?！痹L學期間，鄭月娟仍堅持指導研究生們積極開展中醫(yī)藥抗感染和免疫調(diào)控相關(guān)的課題研究，取得了多項研究成果。

面對來勢洶洶的新冠肺炎疫情，2020年年初，鄭月娟積極投身到抗擊新冠肺炎的科研攻關(guān)項目中。她先后主持科技部國家重點研發(fā)計劃（應(yīng)對新冠肺炎疫情的國際合作項目）、國家自然科學基金、上海市衛(wèi)健委的新冠肺炎應(yīng)急攻關(guān)項目，參與科技部國家重點研發(fā)計劃和上海市科委的三年行動計劃等，并交出了一份亮眼的成績單：發(fā)現(xiàn)麻黃堿、黃芩苷和血必凈注射液可下調(diào)微生物感染誘導的促炎細胞因子白細胞介素6（IL-6），腫瘤壞死因子α（TNF-α）和趨化因子MIP-2的分泌，并促進抑炎因子IL-10的分泌，揭示清肺排毒湯和血必凈在治療新冠肺炎等病原體感染中發(fā)揮調(diào)控細胞因子風暴的作用和機制；發(fā)現(xiàn)黃酮類中藥單體對于結(jié)核菌蛋白酶體的有效抑制，有望指導抗結(jié)核新藥開發(fā)；宿主靶向治療為臨床重癥感染提供可能的策略，預期研究的深入將有可能為有效規(guī)避常見的抗生素耐藥問題提供新的治療策略和候選藥物。

近年來，鄭月娟相繼主持4項國家級、5項省部級和10余項市級科研項目，并以第一發(fā)明人獲得國家發(fā)明專利授權(quán)2項、申請中專利1項，發(fā)表SCI收錄論文27篇、中文核心期刊收錄論文10篇，被引用逾380次。由于其突出貢獻，她先后榮獲上海高校特聘教授（東方學者）、中國免疫學青年學者獎、上海市三八紅旗手和上海市浦東新區(qū)十大杰出青年等稱號。

團隊合影

科研之外，鄭月娟還堅持站在教學第一線。她希望以科研反哺教學，努力培養(yǎng)中醫(yī)藥事業(yè)的接班人。從教11年來，鄭月娟主講了“免疫學基礎(chǔ)與病原生物學”、“疾病學基礎(chǔ)”、“微生物學”及全英語授課的“免疫學基礎(chǔ)（The Basics of Immunology）”和“微生物學（Microbiology）”等7門課程，年平均課時數(shù)達到140～150課時。辛苦的付出換來了累累碩果，近年來，鄭月娟在教學方面取得了令人矚目的成就：“完善以學生為中心的形成性評價，發(fā)揮網(wǎng)絡(luò)平臺對課堂教學的輔助作用”，被評為上海中醫(yī)藥大學對外教育金牌教師，帶領(lǐng)的“感染、炎癥與免疫”教師學術(shù)共同體教學團隊被評為校級優(yōu)秀教學團隊；推進“免疫學技術(shù)的原理與應(yīng)用”教學改革，進行常用免疫學技術(shù)的微課程建設(shè)，發(fā)表教學論文并獲得上海中醫(yī)藥大學優(yōu)秀教學論文獎一等獎；主持校級課程建設(shè)項目4項，發(fā)表教學論文6篇，指導研究生畢業(yè)4名，指導博士生、研究生在讀11名，培養(yǎng)上海市優(yōu)秀碩士畢業(yè)生1名、校優(yōu)秀碩士畢業(yè)生1名，指導校優(yōu)秀博士畢業(yè)論文1篇、校優(yōu)秀碩士畢業(yè)論文2篇，以及國家優(yōu)秀研究生獎學金4人次，被評為2019年度上海中醫(yī)藥大學優(yōu)秀碩士生導師；另外，她還擔任中醫(yī)學“屠呦呦班”的科研導師。以副主編出版行業(yè)內(nèi)規(guī)劃教材《醫(yī)學免疫學》和《中醫(yī)免疫學》，參與《免疫學技術(shù)及其應(yīng)用》和《疾病學基礎(chǔ)》教材的編寫。

鄭月娟一手抓科研，一手抓教學，而前期的積累為后續(xù)工作奠定了良好的基礎(chǔ)，同時也孕育了進一步突破的生長點。“當前我們正處于傳承幾千年發(fā)展的中醫(yī)藥文明和飛速發(fā)展的現(xiàn)代醫(yī)學研究的關(guān)鍵歷史時期，是中醫(yī)藥事業(yè)大有可為的歷史機遇時期。2020年年底，我們牽頭成立了上海市免疫學會中醫(yī)藥免疫專業(yè)委員會，更是為深化中醫(yī)藥免疫學研究，推動中醫(yī)藥事業(yè)快速發(fā)展提供了重要的交流平臺?！编嵲戮暾f，“既然時代給我們提供了這樣好的機遇，再加上一群擁有共同理想的熱血青年，我們就努力講好‘中醫(yī)藥為何有效、如何起效’的科學故事。希望在若干年以后，讓世界聽到中醫(yī)藥免疫科研工作者發(fā)出的時代強音！”