懸壺為信念 鉆研濟(jì)世人
——記重慶醫(yī)科大學(xué)感染性疾病分子生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員、特聘教授林永

張錦玉

乙肝是一個(gè)世界性的健康問(wèn)題，每年會(huì)造成近100萬(wàn)人死亡。針對(duì)古代DNA的研究曾表明，乙肝病毒（HBV）已經(jīng)感染了人類幾千年。中國(guó)作為“乙肝大國(guó)”，曾經(jīng)歷過(guò)一段對(duì)此類疾病談之色變的時(shí)代，甚至一度衍生出“與乙肝病人說(shuō)句話也會(huì)被感染”的不實(shí)言論。其實(shí)，乙肝并不可怕，它本質(zhì)上只是由HBV病毒引起的輕度肝病，本身并不致命。但之所以令人恐懼的根本原因是，一旦罹患乙肝，其后轉(zhuǎn)換為肝硬化甚至肝癌的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)大幅提升。曾有研究表明，全世界80%的肝癌患者都有過(guò)慢性肝炎（乙肝、丙肝）病史。

立足乙肝防治研究的緊迫需求，1975年7月1日，以馮百芳教授為代表的科研團(tuán)隊(duì)歷盡艱辛最終研制出了我國(guó)第一代血源性乙型肝炎疫苗，命名為“7571疫苗”。自那以后，我國(guó)針對(duì)該疾病的科普活動(dòng)頻出，才逐漸緩解了針對(duì)乙肝疾病的大眾恐慌。但也不得不承認(rèn)的是，雖然我國(guó)在防治乙肝病毒的方法與手段方面都頗有建樹(shù)，但是未來(lái)卻仍有很長(zhǎng)的一段路要走。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，2020年中國(guó)乙肝發(fā)病人數(shù)為90.24萬(wàn)例，如若將范圍擴(kuò)大至攜帶乙肝病毒的人群，數(shù)據(jù)將變得更為龐大。面對(duì)這種情況，以重慶醫(yī)科大學(xué)感染性疾病分子生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員、特聘教授及博士生導(dǎo)師林永為代表的一大批青年科學(xué)家，致力于對(duì)乙肝病毒滲透機(jī)制及全線防治方法進(jìn)行持續(xù)不斷的鉆研與探索，為人類的健康事業(yè)謀求更大的福祉。

劫難中筑夢(mèng)

林永的醫(yī)學(xué)夢(mèng)想發(fā)源于一場(chǎng)我國(guó)人民無(wú)法忘記并可以稱之為“災(zāi)難”的傳染性疾病——SARS，即嚴(yán)重急性呼吸綜合征，也是我們俗稱的“非典”。誰(shuí)也無(wú)法預(yù)料到，2002年11月，一場(chǎng)狀似普通感冒的身體不適，最終發(fā)展成了全國(guó)性的傳染病戰(zhàn)役。彼時(shí)的林永只是一名普通的高中生，雖然與眾多幸運(yùn)的人一樣沒(méi)有直面疾病的挑戰(zhàn)，但身處“黑暗”時(shí)大眾的恐慌仍令他記憶猶新。面對(duì)這場(chǎng)突襲，許多地區(qū)都還未來(lái)得及建立全面的防護(hù)措施，“我們那時(shí)候使用的防御手段可以說(shuō)是十分原始和傳統(tǒng)。學(xué)校里并沒(méi)有專業(yè)的檢測(cè)設(shè)備及隔離場(chǎng)所，因此在傳播初期，學(xué)校動(dòng)用的預(yù)防方法還僅僅停留在給每間教室定時(shí)熏艾草”。

作為理學(xué)學(xué)科的一名學(xué)生，林永在目睹了人類面對(duì)疾病的無(wú)助和抗?fàn)幒螅鼒?jiān)定了自己學(xué)醫(yī)的信念，“我對(duì)生物學(xué)科的興趣一直非常濃厚，成績(jī)也還不錯(cuò)，雖然前路未知，但我覺(jué)得這是一個(gè)可以堅(jiān)持下去的人生方向，醫(yī)學(xué)行業(yè)的蓬勃發(fā)展在某種程度上可以帶給人民極大的安全感”。2005年，林永考入南華大學(xué)的衛(wèi)生檢驗(yàn)專業(yè)，從而揭開(kāi)了他“走進(jìn)醫(yī)學(xué)”的序篇。該專業(yè)隸屬于公共衛(wèi)生大類學(xué)科，致力于助力一國(guó)或一個(gè)地區(qū)人民健康的公共事業(yè)，而其重點(diǎn)則剛好囊括對(duì)重大疾病尤其是傳染?。ㄈ缃Y(jié)核、艾滋病、SARS等）的預(yù)防、監(jiān)控和醫(yī)治；對(duì)食品、藥品、公共環(huán)境衛(wèi)生的監(jiān)督管制，以及相關(guān)的衛(wèi)生宣傳、健康教育、免疫接種等方面，這與林永一直以來(lái)的目標(biāo)和興趣點(diǎn)不謀而合。于是在5年的大學(xué)生涯中，他始終不曾懈怠，刻苦勤奮地汲取每一處相關(guān)知識(shí)點(diǎn)?！芭d趣就是最好的老師”，愛(ài)因斯坦的人生感悟再一次得到了印證。在身邊的朋友都在肆意享受數(shù)年苦讀后的“自由時(shí)光”時(shí)，林永卻選擇扎根圖書館、實(shí)驗(yàn)室，將大部分的時(shí)間和精力投放在夯實(shí)理論知識(shí)的過(guò)程之中。于是，皇天不負(fù)苦心人，本科時(shí)期的林永已經(jīng)對(duì)科研頗有見(jiàn)地，并成功申報(bào)了湖南省大學(xué)生創(chuàng)新課題，這與許多同齡人相較，實(shí)屬難得。時(shí)光荏苒，5年后，站在人生的岔路口前，有許多優(yōu)秀的學(xué)長(zhǎng)學(xué)姐在畢業(yè)后選擇立即加入專業(yè)機(jī)構(gòu)，獲取一份穩(wěn)定且“專業(yè)對(duì)口”的工作，但林永對(duì)此卻毫無(wú)猶疑，毅然選擇踏上繼續(xù)求學(xué)深造的道路，“如果科研是戰(zhàn)場(chǎng)，那么知識(shí)就是‘糧倉(cāng)’，我那時(shí)彈藥不夠、技術(shù)不精，因此我仍須不斷努力”。

2010年，來(lái)自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)專業(yè)的一封錄取通知書便是林永為自己多年的努力交上的一份優(yōu)秀答卷。不過(guò)，其中也不乏“碰巧”的成分，“說(shuō)來(lái)慚愧，我那時(shí)有點(diǎn)發(fā)揮失常，考研成績(jī)并不是十分理想，因此我沒(méi)能繼續(xù)在公共衛(wèi)生專業(yè)進(jìn)行學(xué)習(xí)，而是從預(yù)防醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)到了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的病原生物學(xué)，對(duì)我自身的挑戰(zhàn)和要求也會(huì)相對(duì)提升。不過(guò)也很感謝這一次命運(yùn)的安排，讓我真正地走進(jìn)了科研”。碩士研究生期間，林永初次與HBV感染“近距交鋒”，此后主研方向便逐漸傾向于乙肝病毒感染對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)影響等系列研究?！耙腋巫鳛槲覈?guó)高發(fā)的一種慢性肝臟疾病，一直沒(méi)有清晰的機(jī)制描述，這一度令我十分苦惱?！睘榇?，他在碩士研究生期間曾參與國(guó)家傳染病防治科技重大專項(xiàng)研究課題“HBV感染細(xì)胞和動(dòng)物模型的建立和應(yīng)用”及“乙型病毒性肝炎病毒感染模型”，以及科技部國(guó)際合作與交流專項(xiàng)課題“病毒與免疫細(xì)胞的相互作用與機(jī)理的聯(lián)合研究”等多個(gè)科研項(xiàng)目，只為一探HBV感染宿主細(xì)胞威脅人體健康的根本路徑。隨后，他將所得的研究成果相繼發(fā)表在J Virol、J Immunol和Front Immunol等多個(gè)專業(yè)期刊之上，力求揭示HBV感染與宿主相互作用的原理所在。

遠(yuǎn)赴德求學(xué)

人生最高之理想，在求達(dá)于真理。已在研究實(shí)踐方面嶄露頭角的林永也如是體悟。因此，2013年，他前往德國(guó)杜伊斯堡-埃森大學(xué)攻讀博士學(xué)位，探究HBV在人體細(xì)胞及分子水平上的滲透及變化。不僅如此，隨著對(duì)乙肝病毒研究的逐級(jí)深入，他漸漸從最宏觀的調(diào)控角度走向了微觀世界。

對(duì)于這段他鄉(xiāng)的求學(xué)經(jīng)歷，林永總結(jié)說(shuō)“那是一個(gè)沉淀的過(guò)程”。在德國(guó)駐留的6年中，他曾翻閱無(wú)數(shù)學(xué)術(shù)文獻(xiàn)，結(jié)合以往形成的宏觀思維方式，從而對(duì)微觀水平上的研究形成了自己的獨(dú)到見(jiàn)解。在德期間，他通過(guò)研究發(fā)表SCI學(xué)術(shù)論文高達(dá)20余篇，其中包括以第一作者身份在Autophagy、Protein Cell、FASEB J、Front Immunol和Cell Microbiol等國(guó)際頂級(jí)期刊發(fā)表的5篇高水平SCI學(xué)術(shù)論文。成果雖眾，但關(guān)鍵點(diǎn)卻不約而同地集中在兩個(gè)詞身上，“細(xì)胞自噬”與“乙肝病毒”。

據(jù)悉，自2016年日本科學(xué)家大隅良典攜“細(xì)胞自噬機(jī)制”一舉奪得當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)后，此概念才逐漸走進(jìn)更多人的視野，從而在業(yè)內(nèi)廣為流傳。細(xì)胞自噬機(jī)制從本質(zhì)上講是指細(xì)胞成分降解和循環(huán)利用的一個(gè)基本過(guò)程。事實(shí)上，此定義首次出現(xiàn)在20世紀(jì)60年代，當(dāng)時(shí)科研人員首次觀察到細(xì)胞能破壞自身成分，并用膜將這些成分包裹，進(jìn)而形成袋狀囊泡并轉(zhuǎn)移給溶酶體（lysosome）進(jìn)行降解回收。但由于受科學(xué)技術(shù)發(fā)展水平的限制，人們對(duì)細(xì)胞自噬過(guò)程幾乎毫無(wú)了解，因而相關(guān)研究一直是困難重重。直到20世紀(jì)90年代初，大隅良典在一系列實(shí)驗(yàn)中，巧妙地利用面包酵母找到了細(xì)胞自噬所需的基因。通過(guò)深入研究，大隅良典闡明了酵母自身內(nèi)自噬的基本原理，并發(fā)現(xiàn)類似的復(fù)雜組織也存在于人體細(xì)胞內(nèi)。這一發(fā)現(xiàn)為人類了解細(xì)胞是如何循環(huán)利用自身成分樹(shù)立了新典范，也為人類探究細(xì)胞自噬在饑餓適應(yīng)、感染反應(yīng)等許多生理過(guò)程中的機(jī)制開(kāi)辟了新道路。而多年后，林永所在的團(tuán)隊(duì)通過(guò)多重研究得出更為普適性的結(jié)論：自噬功能障礙會(huì)導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生，而自噬過(guò)程在包括病毒感染性疾病在內(nèi)的多種體內(nèi)環(huán)境中則充當(dāng)著“元兇”或“助虐”的角色。

另外迄今為止，開(kāi)發(fā)安全、高效的直接抗乙肝病毒藥物仍然是醫(yī)學(xué)界的難題之一。究竟要如何根除這一后患無(wú)窮的慢性疾病呢？林永及團(tuán)隊(duì)給出了一個(gè)可行性極強(qiáng)的方向：通過(guò)宿主細(xì)胞方面的干預(yù)實(shí)現(xiàn)有效抑制病毒的復(fù)制、增殖和擴(kuò)散。

以所學(xué)濟(jì)世

2019年，無(wú)論是對(duì)國(guó)家或是林永本人來(lái)說(shuō)都是十分重要的一年。7月，他以重慶市高層次引進(jìn)人才的身份正式就職于在傳染病的防治研究領(lǐng)域頗負(fù)盛名的重慶醫(yī)科大學(xué)感染性疾病分子生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，繼續(xù)自己未盡的HBV感染與宿主相互作用方面的科研工作。然而，在僅僅半年不到的時(shí)間里，一場(chǎng)突如其來(lái)并迅速暴發(fā)的大型傳染病災(zāi)難打亂了他的研究計(jì)劃——新型冠狀病毒出現(xiàn)了。

盡管國(guó)家迅速在疫情防控方面作出了應(yīng)急反應(yīng)，但每天傳來(lái)的噩耗仍令人寢食難安；無(wú)數(shù)白衣戰(zhàn)士披甲上陣，力求多挽救哪怕只有一位患者原本應(yīng)該平順的人生。面對(duì)此種態(tài)勢(shì)，數(shù)年前的劫難仿佛再一次在林永眼前上演，但慶幸的是，曾經(jīng)迷茫的少年已經(jīng)成長(zhǎng)為頂天立地的棟梁之材。作為醫(yī)療學(xué)科的一分子，他在全民戰(zhàn)疫的大背景之下，協(xié)同科學(xué)界的有識(shí)之士一起帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)積極加入“新型冠狀病毒肺炎”應(yīng)急攻關(guān)研究項(xiàng)目之中，“我的專業(yè)并非臨床醫(yī)學(xué)，可能沒(méi)辦法像奮戰(zhàn)一線的醫(yī)護(hù)人員一樣直面疾病所帶來(lái)的風(fēng)暴，但是我總要力所能及地為國(guó)家和人民做些什么”。在疫情的整體趨勢(shì)呈現(xiàn)瘋漲的初期階段，課題定向自然以防治為先決和主旨。因此，林永及其團(tuán)隊(duì)便快速地制定了第一個(gè)科研主題：篩選和驗(yàn)證抗擊新型冠狀病毒感染的新型藥物及其機(jī)制研究。通過(guò)與德國(guó)杜伊斯堡-埃森大學(xué)埃森大學(xué)醫(yī)院病毒研究所、中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所和四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室等課題組通力合作，新冠相關(guān)的科研項(xiàng)目進(jìn)展十分順利。在項(xiàng)目中，眾多科學(xué)家夜以繼日地通過(guò)不斷測(cè)算及實(shí)驗(yàn)，最終篩選和驗(yàn)證了能同時(shí)有效抑制新冠病毒內(nèi)吞和膜融合感染途徑的兩種藥物——奧巴克拉和二葉草素。這兩種藥物均有較好的安全性，且針對(duì)抗擊病毒感染有很好的效用，因此林永團(tuán)隊(duì)也申報(bào)了相應(yīng)的國(guó)家發(fā)明專利，為后期的臨床應(yīng)用提供了一個(gè)具備極強(qiáng)可行性的方案。

新冠病毒的“氣焰”在民眾的團(tuán)結(jié)一心與科學(xué)的防控手段雙重打擊下逐漸式微，林永卻始終未放下對(duì)此番劫難余震的警惕之心，并結(jié)合自己過(guò)往累積的專業(yè)知識(shí)對(duì)其背后潛藏的機(jī)理發(fā)起了挑戰(zhàn)?！靶鹿诓《镜耐{其實(shí)一刻也未曾遠(yuǎn)離過(guò)我們，無(wú)論是藥物作用的過(guò)程還是病毒滲透至人體細(xì)胞內(nèi)引起的一系列變化在那時(shí)都還不夠清晰，因此我認(rèn)為應(yīng)該探究其感染人體的整條閉環(huán)，‘知己知彼’，以防止其再度擴(kuò)張。”林永是這么說(shuō)的，同時(shí)也是這么做的。在隨后較短的時(shí)間之內(nèi)，林永陸續(xù)發(fā)表了10余篇關(guān)于新冠病毒研究的SCI學(xué)術(shù)論文，其研究結(jié)果為闡明新冠病毒如何利用宿主相關(guān)因素（自噬反應(yīng)）促進(jìn)病毒生存和復(fù)制提供了有力的理論支持。面對(duì)如此貢獻(xiàn)，林永卻對(duì)撲面而來(lái)的交口稱贊避而不談，“我不過(guò)是做了一些我應(yīng)該做的事情”。

人類與微生物之間共生互利，相互影響，其中關(guān)系紛繁復(fù)雜，可以預(yù)見(jiàn)，未來(lái)的研究之路必定不會(huì)一帆風(fēng)順。但林永有決心和信心帶領(lǐng)自己的團(tuán)隊(duì)一次次攻堅(jiān)克難，并始終保持一份淡泊名利的平和之心，這也是他在歷經(jīng)無(wú)數(shù)實(shí)驗(yàn)失敗、反復(fù)驗(yàn)證之后走出的濟(jì)世正途。