甲狀腺球蛋白抗體與分化型甲狀腺癌131I 治療效果的關(guān)系研究

南楠 鮮于志群 趙明 朱小華

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科, 武漢 430030

南楠作者現(xiàn)單位浙江省寧波市第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 315010

分化型甲狀腺癌（DTC）是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，且發(fā)病率呈逐年迅速上升的趨勢(shì)。甲狀腺球蛋白（thyroglobulin, Tg）是DTC 患者隨訪時(shí)主要的血清腫瘤標(biāo)志物，可監(jiān)測(cè)治療后腫瘤是否復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[1]。高滴度甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody, TgAb）會(huì)影響Tg 水平測(cè)定的準(zhǔn)確性，亦會(huì)降低Tg 作為腫瘤標(biāo)志物的靈敏度[2]。關(guān)于TgAb陽性患者治療后如何進(jìn)行病情監(jiān)測(cè)是臨床工作中的一個(gè)難點(diǎn)問題。既往有研究者認(rèn)為，TgAb 可作為一種DTC 替補(bǔ)腫瘤標(biāo)志物[3]，TgAb 陽性患者遠(yuǎn)期腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的概率增加[4-5]。也有研究者認(rèn)為，TgAb 變化趨勢(shì)較單一靜態(tài)TgAb 水平對(duì)DTC 患者的病情監(jiān)測(cè)更具意義[6-7]。目前的研究多針對(duì)TgAb與腫瘤遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的關(guān)系，而對(duì)于治療后早期疾病狀態(tài)與TgAb 的關(guān)系研究較少。本研究旨在探討DTC 患者術(shù)后131I 治療前、后TgAb 水平的變化趨勢(shì)對(duì)131I 治療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2016 年12 月至2018 年5 月在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科就診的95 例DTC 患者的臨床資料，其中男性16 例、女性79 例，年齡11～63（37.74±11.27）歲，隨訪時(shí)間6～20 個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受雙側(cè)甲狀腺全切術(shù)，并根據(jù)術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估結(jié)果進(jìn)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃及選擇性頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃；（2）具備詳細(xì)的組織病理學(xué)檢查資料；（3）首次行131I 清甲或清甲及清灶治療；（4）術(shù)后131I 治療前TgAb 陽性（TgAb＞60 U/mL）；（5）131I 治療后定期規(guī)律隨訪，具有完整的131I 全身顯像或其他影像學(xué)檢查結(jié)果和血清學(xué)檢查結(jié)果；（6）隨訪至少6 個(gè)月，并判斷療效。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）手術(shù)方式為甲狀腺部分切除或未進(jìn)行淋巴結(jié)清掃；（2）131I 治療后未規(guī)律隨訪；（3）血清Tg、TgAb 水平檢測(cè)未采用同一種方法。

所有患者在治療前均簽署了知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 研究方法

1.2.1131I 治療方法

患者131I 清甲或清甲及清灶治療準(zhǔn)備和方案均參照《131I 治療分化型甲狀腺癌指南（2014 版）》[8]及美國甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association,ATA）指南[1]。所有患者均在術(shù)后2～6 個(gè)月進(jìn)行131I治療。根據(jù)患者清甲治療前的血清學(xué)檢查、2 h 及24 h 攝碘率測(cè)定、影像學(xué)檢查及組織病理學(xué)檢查結(jié)果綜合評(píng)估殘留甲狀腺的大小及是否存在遠(yuǎn)處和（或）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。結(jié)合治療前的評(píng)估結(jié)果給予不同劑量的131I 治療。131I 清甲治療劑量為3.7×103MBq，131I 清甲及清灶治療劑量為5.55×103MBq。

1.2.2 主要儀器

Tg 的檢測(cè)使用美國羅氏公司Roche Cobas e411全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，檢測(cè)范圍0.04～500 ng/mL。TgAb 水平的檢測(cè)使用德國西門子公司ADVIA Centaur 自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，檢測(cè)范圍15～500 U/mL，超出測(cè)定范圍分別記作15、500 U/mL。TgAb 正常值＜60 U/mL。

1.2.3 療效評(píng)價(jià)及分組

131I 治療后的DTC 患者均定期復(fù)查，復(fù)查的首次時(shí)間為治療后1.5 個(gè)月，之后每隔2～3 個(gè)月復(fù)查一次。復(fù)查項(xiàng)目包括血清學(xué)檢查（TSH、刺激性Tg、TgAb 水平）、影像學(xué)檢查[頸部超聲、胸部CT、131I全身顯像（131I-whole body scan，131I-WBS）等]。根據(jù)ATA 指南中DTC 治療反應(yīng)評(píng)估體系[9]，參考復(fù)查時(shí)DTC 患者的影像學(xué)表現(xiàn)，將131I 治療效果評(píng)估為以下3 種。（1）影像學(xué)表現(xiàn)滿意： 影像學(xué)結(jié)果證實(shí)無疾病存在的臨床表現(xiàn)，診斷性全身顯像（diagnostic whole body scan, Dx-WBS）未見異常攝碘灶和（或）頸部超聲始終無異常表現(xiàn)。（2）影像學(xué)表現(xiàn)不滿意：有持續(xù)存在的或出現(xiàn)新增的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶和（或）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，包括頸部超聲檢查（≥2 次隨訪）提示有異常淋巴結(jié)[10]，131I-WBS 顯像存在異常攝碘灶，手術(shù)或穿刺活檢結(jié)果證實(shí)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶。（3）影像學(xué)表現(xiàn)不確切：存在不能判定良惡性的影像學(xué)表現(xiàn)，包括頸部超聲檢查提示有非特異性淋巴結(jié)且在131I-WBS 時(shí)表現(xiàn)為不攝碘，Dx-WBS 示殘留甲狀腺。根據(jù)以上影像學(xué)療效評(píng)估結(jié)果將95 例患者分為3 組：影像學(xué)表現(xiàn)滿意組（A 組）54 例、影像學(xué)表現(xiàn)不滿意組（B 組）19 例、影像學(xué)表現(xiàn)不確切組（C 組）22 例。

1.2.4 觀察指標(biāo)

觀察A、B、C 組患者的年齡、性別、腫瘤的組織病理學(xué)特征、是否合并橋本甲狀腺炎、131I 治療距離手術(shù)的天數(shù)、2 h 和（或）24 h 攝碘率、131I 治療劑量、131I 治療前TSH 水平、131I 治療前TgAb 水平和131I 治療后1.5、3～6、6～12 個(gè)月的TgAb 變化率及變化速率等指標(biāo)，分析131I 治療后TgAb 變化率和變化速率與療效的關(guān)系，以及影響131I 治療療效的因素。以治療前TgAb 水平和治療后1.5、3～6 個(gè)月TgAb 變化率繪制ROC 曲線，確定其預(yù)測(cè)療效的最佳臨界值及其診斷效能。

TgAb 變化率=（ TgAb治療前-TgAb治療后） /TgAb治療前×100%

TgAb 變化速率=（TgAb治療前-TgAb治療后）/（復(fù)查時(shí)間-治療時(shí)間）×100%

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，不符合正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示，計(jì)數(shù)資料以絕對(duì)數(shù)（構(gòu)成比）表示。計(jì)量資料的年齡、攝碘率的組間比較采用方差分析，腫瘤大小、距離手術(shù)的天數(shù)、TSH水平、治療前TgAb 水平、治療后TgAb 的變化率及變化速率的組間比較采用Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的性別、腫瘤組織病理學(xué)特征、131I 劑量的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。對(duì)單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量采用多因素Logistic回歸分析，由于變量間存在明顯的多重共線性，因此采用逐步回歸的方法進(jìn)行變量選擇，確定最終的回歸模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組DTC 患者臨床及病理資料的比較

由表1 可知，A 組患者的年齡較B、C 組更大（F=3.48,P=0.03），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更低（χ2=10.28，P＜0.01），性別及其他病理基線資料3 組間 的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 3 組分化型甲狀腺癌患者的臨床及病理資料比較Table 1 Comparison of clinical and pathological data between the three groups of differentiated thyroid carcinoma patients

2.2 131I 治療后TgAb 變化率和變化速率與療效的關(guān)系

由表2 可知，131I 治療后A、B、C 組DTC患者除治療后6～12 個(gè)月的TgAb 變化速率外，在治療后1.5、3～6、6～12 個(gè)月復(fù)查時(shí)的TgAb 變化率及變化速率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。A 組的TgAb 變化率和變化速率均明顯高于B 組。131I 治療后TgAb 水平持續(xù)上升者有5 例，其中B 組3 例（15.8%）、C 組2 例（9.1%）；其余90 例患者TgAb 水平均呈下降趨勢(shì)或保持不變。

表2 3 組分化型甲狀腺癌患者131I 治療后TgAb 變化率和變化速率的比較[M(P25～P75) , %]Table 2 Comparison of percent change and rate of change of thyroglobulin antibody between the three groups of differentiated thyroid carcinoma patients[ M ( P25～P75) , %]

2.3 影響131I 治療效果的因素

由表3 可知，131I 治療前3 組DTC 患者的TgAb水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），其中A 組治療前的TgAb 水平明顯低于B 組和C 組。多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，131I 治療前TgAb 水平（ β=-0.006，OR=0.994，P＜0.01）和治療后1.5 個(gè)月TgAb 變化率（ β=0.327,OR=1.387，P=0.046）、3～6個(gè)月TgAb 變化率（ β=2.521,OR=12.439，P=0.041）可能為131I 治療效果的獨(dú)立影響因素（表4）。

表3 3 組分化型甲狀腺癌患者 131I 治療效果的影響因素Table 3 Affecting factors of 131I therapeutic effect between the three groups of differentiated thyroid carcinoma patients

表4 3 組分化型甲狀腺癌患者 131I 治療效果的多因素Logistic回歸分析Table 4 The multivariate Logistic regression analysis of 131I therapeutic effect between the three groups of differentiated thyroid carcinoma patients

2.4 131I 治療前TgAb 水平及治療后TgAb 變化率的診斷效能

ROC 曲線分析結(jié)果表明，131I 治療前TgAb 水平預(yù)測(cè)131I 療效的最佳臨界值為201.4 U/mL，其靈敏度、特異度和曲線下面積（AUC）分別為74.1%、68.3%和0.740；治療后1.5 個(gè)月及3～6 個(gè)月TgAb 變化率預(yù)測(cè)療效的最佳臨界值分別為9.7%和19.2%，其靈敏度、特異度、曲線下面積分別為72.2%、61.0%、0.660 和87.0%、58.5%、0.752。其他具體數(shù)據(jù)見表5。

表5 95 例分化型甲狀腺癌患者131I 治療前TgAb 水平及治療后TgAb 變化率的診斷效能Table 5 Diagnostic efficacy of TgAb level before 131I treatment and percent change of TgAb after treatment in 95 patients with differentiated thyoid carcinoma

3 討論

TgAb 是針對(duì)Tg 產(chǎn)生的抑制性自身抗體，其異常增高可見于25%～30%的DTC 患者。當(dāng)TgAb存在時(shí)，Tg 檢測(cè)的準(zhǔn)確性會(huì)受到干擾，限制了其作為腫瘤標(biāo)志物在DTC 患者隨訪中的應(yīng)用[2]。理論上，通過甲狀腺全切及隨后的131I 治療，完全清除了殘留的甲狀腺組織及DTC 組織，可以導(dǎo)致抗原刺激的停止以及TgAb 水平的逐漸下降，最終完全消失[11]。因此，有研究結(jié)果表明，可以將TgAb 作為DTC 患者的替補(bǔ)腫瘤標(biāo)志物[3]。既往一些研究結(jié)果顯示，131I 治療后TgAb 陽性對(duì)DTC 預(yù)后可能有預(yù)測(cè)作用。Chung 等[12]的研究結(jié)果顯示，TgAb 陽性患者的復(fù)發(fā)率高于TgAb 陰性患者（49%對(duì)3.4%，P＜0.0001）。范群等[13]的研究結(jié)果也表明，TgAb 可作為監(jiān)測(cè)131I 清甲治療后TgAb 陽性患者復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，并計(jì)算TgAb 的臨界值為204 IU/mL，且TgAb 水平越高，發(fā)生復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移的概率越大。以上研究結(jié)果表明，TgAb 陽性與DTC 復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移有相關(guān)性，但關(guān)于TgAb預(yù)測(cè)131I 治療效果的研究較少。本研究結(jié)果顯示，影像學(xué)表現(xiàn)滿意組的術(shù)后TgAb 水平較影像學(xué)表現(xiàn)不滿意組和影像學(xué)表現(xiàn)不確切組更低，這表明術(shù)后TgAb 水平可以預(yù)測(cè)131I 治療效果，TgAb 水平較低者療效較好，其最佳臨界值為201.4 U/mL。

有研究結(jié)果表明，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)無復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移的TgAb 陽性的DTC 患者手術(shù)及131I 治療后TgAb水平的變化趨勢(shì)，其中90%以上的患者經(jīng)治療后TgAb 水平呈持續(xù)下降趨勢(shì)；相反的，大多數(shù)疾病持續(xù)狀態(tài)的DTC 患者TgAb 水平無變化或升高[11]。Kim 等[3]的研究結(jié)果顯示，手術(shù)+131I 治療后6～12個(gè)月TgAb 水平下降至小于基線值（治療前）50%的患者有較好的預(yù)后；治療后TgAb 水平與基線值相比沒有增加的患者，無病生存率大約為80%，而TgAb 水平上升的患者，只有55%的無病生存率。有研究者認(rèn)為，治療后早期TgAb 水平呈下降趨勢(shì)者的預(yù)后較好；TgAb 水平的變化趨勢(shì)比任何一次測(cè)定的TgAb 值都重要，尤其是對(duì)于DTC 治療后早期。張娜和梁軍[14]的研究結(jié)果表明，TgAb 水平的變化趨勢(shì)與甲狀腺乳頭狀癌患者的清甲療效相關(guān)，TgAb 水平下降幅度小或升高者清甲的療效較差。劉日信等[15]的研究結(jié)果顯示，131I 治療效果在TgAb 下降組、TgAb 穩(wěn)定組、TgAb 升高組間的療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.267，P＜0.001)，兩兩組間比較顯示TgAb 下降組131I 治療效果優(yōu)于TgAb 穩(wěn)定組和升高組。本研究中，影像學(xué)表現(xiàn)滿意組患者治療后TgAb 水平均呈持續(xù)下降狀態(tài)或僅在第1 次復(fù)查時(shí)升高而后持續(xù)下降，無持續(xù)升高的情況；治療后TgAb 水平持續(xù)升高者有5 例，其中影像學(xué)表現(xiàn)不滿意組有3 例（15.8%）、影像學(xué)表現(xiàn)不確切組有2 例（9.1%）。1.5 個(gè)月TgAb 變化率和3～6 個(gè)月TgAb 變化率在3 組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩兩比較顯示影像學(xué)表現(xiàn)滿意組在治療后1.5個(gè)月和3～6 個(gè)月復(fù)查時(shí)的TgAb 水平下降率均顯著高于影像學(xué)表現(xiàn)不滿意組，TgAb 水平下降越顯著，131I 治療的效果越好。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，治療后1.5 個(gè)月時(shí)TgAb 水平下降＞9.7%、3～6 個(gè)月時(shí)TgAb 水平下降＞19.2%，這提示131I 治療后達(dá)到影像學(xué)表現(xiàn)滿意的可能性大。

綜上所述，TgAb 陽性的DTC 患者131I 治療前TgAb 水平及治療后 1.5、3～6 個(gè)月的TgAb 變化率均對(duì)131I 治療效果具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，可以作為臨床有價(jià)值的早期參考指標(biāo)，為后續(xù)治療提供參考。由于本研究屬于回顧性單中心研究，病例數(shù)較少，存在一定的選擇偏倚，結(jié)論需要進(jìn)一步的多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行證實(shí)。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 南楠負(fù)責(zé)研究命題的設(shè)計(jì)、試驗(yàn)過程的實(shí)施、數(shù)據(jù)的采集與分析、論文的撰寫；鮮于志群、趙明負(fù)責(zé)試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的采集；朱小華負(fù)責(zé)研究命題的提出與設(shè)計(jì)、論文最終版本的修訂。