CYFRA21-1、CA19-9、SCC與Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性分析

尚長青，劉守知，師智勇

肺癌的發(fā)病率和病死率增長較快，威脅人群健康，男性肺癌發(fā)病率、死亡率位居惡性腫瘤第一位，女性位居第二位[1]。由于肺癌患者早期臨床癥狀缺乏典型性，而傳統(tǒng)的檢測方法，如痰液細(xì)胞涂片、支氣管鏡檢查、胸部X線片等，對肺癌的早期診斷難度較大，易延誤肺癌患者最佳治療時機[2]。近年來隨著對肺癌發(fā)病機制研究的不斷深入，腫瘤標(biāo)志物在肺癌早期診斷中的應(yīng)用逐步增多。腫瘤標(biāo)志物指在腫瘤增殖和發(fā)生過程中，腫瘤細(xì)胞生物合成、釋放或宿主對癌類反應(yīng)而產(chǎn)生的一類物質(zhì)[3]。腫瘤標(biāo)志物的檢測具有取材簡便、成本較低、安全快速及可定性、定量分析等優(yōu)勢，其量變或與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等惡性生理行為有一定關(guān)聯(lián)，對腫瘤的診斷、預(yù)后及療效評估有一定現(xiàn)實指導(dǎo)意義[4]。CYFRA21-1、CA19-9、SCC為現(xiàn)階段常見的血清腫瘤標(biāo)志物。劉冬梅等[5]文獻(xiàn)報道SCC、CYFRA21-1等聯(lián)合檢測可輔助肺癌早期診斷，國外研究表明糖類抗原在惡性腫瘤患者中表達(dá)異常[6]。但目前關(guān)于CYFRA21-1、CA19-9、SCC與Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的相關(guān)性尚缺乏統(tǒng)一定論，基于此本文開展了回顧性分析，現(xiàn)報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月—2017年6月我院診治的185例肺癌患者(肺癌組)、45例肺部良性病變患者的臨床資料(良性病變組)為研究對象。肺癌組男114例，女71例；年齡31～79(61.08±6.57)歲;病理分期：Ⅰ期81例、Ⅱ期104例。良性病變組男29例，女16例；年齡32～80(60.94±6.38)歲；疾病分類：肺結(jié)節(jié)17例、錯構(gòu)瘤20例、肺炎性假瘤8例。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺癌患者：符合肺癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診；肺癌患者病理分期為Ⅰ～Ⅱ期；未接受放療或化療；無原處轉(zhuǎn)移；臨床資料完善；②肺部良性病變者：經(jīng)皮肺穿刺活檢或者氣管鏡檢查明確為肺部良性病變，既往無肺部惡性腫瘤；患者或其監(jiān)護人對本研究內(nèi)容知情并同意。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肝、腎或腦等器質(zhì)性病變；轉(zhuǎn)移性肺癌；嚴(yán)重精神疾??；哺乳期或是妊娠期女性；存在造血系統(tǒng)疾??；合并其他類型的惡性腫瘤。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 研究方法 (1)臨床資料收集：收集肺癌患者性別(分類：男、女)、年齡(分類：≥60歲、<60歲)、吸煙史(分類：有、無)、飲酒史(分類：有、無)、臨床分期(分類：Ⅰ期、Ⅱ期)、分化程度(分類：低分化、中分化、高分化)、手術(shù)方式(分類：肺葉全切、部分切除、胸腔鏡手術(shù))及入院時卡氏評分(KPS)評分(分類：<60分、≥60分)等資料。(2)血清CYFRA21-1、CA19-9、SCC水平檢測：①樣本收集：收集肺癌組患者來院即刻、術(shù)后1天及良性病變組患者來院時清晨空腹靜脈血各3 mL，靜置20 min后常規(guī)離心(3 000 r/min，離心10 min)分離血清，放置于抗凝管中-80 ℃保存。②檢測方法：采用電化學(xué)發(fā)光法檢測受試者血清CYFRA21-1、CA19-9水平，所用儀器為羅氏E601型的電化學(xué)發(fā)光儀及其配套的試劑，所有檢測過程均嚴(yán)格參照試劑說明書進行操作。應(yīng)用微粒子酶免疫分析法檢測血清SCC的表達(dá)水平，所用儀器為深圳邁瑞公司產(chǎn)的全自動生化分析儀(型號為BS-800)。(3)肺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后隨訪：末期隨訪時間為2020年10月，所有患者均隨訪46個月，記錄隨訪期間患者的總生存率(根據(jù)患者預(yù)后情況分為存活組、死亡組)和無瘤生存率[根據(jù)預(yù)后情況分為無瘤生存組(是指術(shù)后患者腫瘤病灶消失，經(jīng)腹部影像學(xué)檢查提無瘤灶存在，病灶消失)、進展組(術(shù)后患者瘤灶出現(xiàn)增長、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況)]。

1.3 觀察指標(biāo) (1)肺癌組、良性病變組血清CYFRA21-1、CA19-9、SCC水平；(2)術(shù)后隨訪46個月，計算肺癌組患者總生存率和無瘤生存率；(3)影響Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的因素。

2 結(jié)果

2.1 肺癌組和良性病變組血清CYFRA21-1、CA19-9、SCC水平比較 肺癌組血清CYFRA21-1、CA19-9、SCC水平高于良性病變組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 肺癌組和良性病變組血清CYFRA21-1、CA19-9、SCC水平比較

2.2 肺癌組患者手術(shù)前后血清CYFRA21-1、CA19-9、SCC水平比較 肺癌組術(shù)后血清CYFRA21-1、CA19-9、SCC水平低于術(shù)前(P<0.05)。見表3。

表3 肺癌組患者手術(shù)前后血清CYFRA21-1、CA19-9、SCC水平比較

2.3 Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的單因素分析 隨訪結(jié)果顯示，術(shù)后46個月肺癌組患者總生存率為78.92%(146/185)，無瘤生存率為59.46%(110/185)。死亡組年齡≥60歲比例、分化程度為低分化比例、血清CYFRA21-1、CA19-9、SCC水平高于生存組；進展組年齡≥60歲比例、分化程度為低分化比例、血清CYFRA21-1、CA19-9、SCC水平高于無瘤生存組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的單因素分析

2.4 Logistic回歸分析變量賦值 以肺癌患者是否死亡或瘤灶是否進展為應(yīng)變量，以上述單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素為自變量進行賦值。見表5。

表5 Logistic回歸分析變量賦值表

2.5 影響Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的Logistic回歸分析 Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、分化程度、血清CYFRA21-1、CA19-9、SCC水平是Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的獨立影響因素(P<0.05)。見表6。

表6-1 影響Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期總生存率的Logistic回歸分析

表6-2 影響Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期無瘤生存率的Logistic回歸分析

3 討論

肺癌患病率和病死率位居惡性腫瘤首位，每年新增肺癌病例數(shù)及因病死亡例數(shù)在全部惡性腫瘤中占比分別為12.7%、18.2%[8]，盡管Ⅰ～Ⅱ期肺癌經(jīng)根治性手術(shù)治療后絕大多數(shù)可獲得理想的預(yù)后，但由于早期肺癌發(fā)病隱匿且病情進展快，早期診斷仍面臨著較大挑戰(zhàn)。腫瘤細(xì)胞主要經(jīng)淋巴系統(tǒng)和血液系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，故認(rèn)為肺癌的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)多與腫瘤標(biāo)志物密切相關(guān)，積極監(jiān)測肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物可評估其預(yù)后。血清腫瘤標(biāo)志物是指一類由腫瘤組織細(xì)胞表達(dá)、分泌并釋放入血的活性物質(zhì)，正常組織或良性病變中幾乎不產(chǎn)生或含量甚低，組織發(fā)生癌變時將異常表達(dá)，可特異性地反映細(xì)胞癌變程度[9-10]。隨著分子生物學(xué)快速發(fā)展，多種腫瘤標(biāo)志物在肺癌的診斷、分型和療效評估中的價值日益被重視。

目前，不少研究[11-13]探討了血清CYFRA21-1、SCC、CA19-9水平與肺癌患者發(fā)病和化療療效的關(guān)系，但對于血清CYFRA21-1、SCC、CA19-9與肺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)聯(lián)性仍缺乏定論。本文結(jié)果顯示，肺癌組患者血清CYFRA21-1、CA19-9、SCC水平較良性病變組高，且術(shù)后較術(shù)前低，提示血清CYFRA21-1、CA19-9、SCC在肺癌患者中呈高表達(dá)，與多數(shù)文獻(xiàn)[14-16]報道結(jié)果基本一致。本研究中以術(shù)后46個月總生存率和無瘤生存率評估患者遠(yuǎn)期預(yù)后，結(jié)果顯示術(shù)后46個月肺癌組患者總生存率為78.92%、無瘤生存率為59.46%，較既往文獻(xiàn)[17]報道略高，原因可能與本研究納入患者樣本量較少導(dǎo)致結(jié)果存在一定偏倚或兩項研究中患者治療依從性存在差別等有關(guān)。死亡組年齡≥60歲比例、分化程度為低分化比例、血清CYFRA21-1、CA19-9、SCC水平較生存組顯著高，且進展組高于無瘤生存組，進一步Logistic回歸分析提示，年齡≥60歲、分化程度為低分化、血清CYFRA21-1、CA19-9、SCC高水平是Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后不良的危險因素。年齡≥60歲肺癌患者常合并多種基礎(chǔ)性疾病，病情復(fù)雜，此外身體機能降低、免疫系統(tǒng)較弱、機體耐受力差，身體狀況差，故而更易受到癌細(xì)胞的侵蝕，預(yù)后越差；腫瘤患者的預(yù)后差并不代表分化程度低，而本結(jié)果顯示分化程度越低的患者預(yù)后越差，考慮與本研究中納入老年患者比例相對較多，且分化程度越低者腫瘤細(xì)胞的惡性程度越高，影響患者預(yù)后，提示需加強對老年患者及分化程度低患者預(yù)后的監(jiān)測。

CYFRA21-1是上皮細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)中的絲蛋白片段，因CYFRA21-1高發(fā)于肺部惡性腫瘤的結(jié)合處，一直以來被視為是診斷非小細(xì)胞肺癌最為敏感的腫瘤標(biāo)記物[18]。上皮細(xì)胞發(fā)生惡變或腫瘤細(xì)胞壞死或癌細(xì)胞蛋白酶活性增強，CYFRA21-1將降解細(xì)胞的角蛋白絲而釋放入血，推測血清CYFRA21-1水平與惡性腫瘤的發(fā)生、療效、瘤灶轉(zhuǎn)移等惡性生物行為密切相關(guān)。研究提示血清CYFRA21-1水平是非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響因素之一[19]，推測血清CYFRA21-1水平或可作為評估Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后標(biāo)志物。CA19-9在正常組織中表達(dá)極少，肺組織發(fā)生惡變或增生時，血清CA19-9含量將隨之升高，而CA19-9抗原沿著腫瘤組織脫落而進入血液循環(huán)，故肺癌患者血清中CA19-9濃度較良性病變者顯著高。盡管CA19-9被視為消化道腫瘤相關(guān)抗原，但并非是肺癌的特異性腫瘤標(biāo)志物[20]，但本文證實其對肺癌的輔助診斷價值較高，其表達(dá)水平與Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)，提示血清CA19-9對肺腺癌的轉(zhuǎn)移和預(yù)后的判斷具有一定意義。SCC屬于鱗狀細(xì)胞特異性表達(dá)的一種糖蛋白，早期主要應(yīng)用于宮頸鱗癌、肺鱗癌的診斷，其有較強抗原表達(dá)能力，對鱗癌具備較高的組織特異性[21]。本研究結(jié)果則證實血清SCC表達(dá)水平與Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)，提示臨床可監(jiān)測Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者血清CYFRA21-1、CA19-9、SCC表達(dá)水平，為肺癌患者早期診治和預(yù)后的改善提供依據(jù)。

綜上所述，血清CYFRA21-1、CA19-9、SCC的高表達(dá)可能對Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者術(shù)后腫瘤的發(fā)展起著重要的作用，或可作為預(yù)測Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的有效標(biāo)志物。