別嘌呤醇和維生素C對創(chuàng)傷后胃黏膜損傷的影響

汪濤,周業(yè)庭,朱安祥,陳新年,周巧林

應激性潰瘍(stress ulcer，SU)是指機體在各類嚴重創(chuàng)傷、危重疾病或嚴重心理疾病等應激狀態(tài)下，發(fā)生的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍等病變。SU在臨床上常常會并發(fā)上消化道出血、甚至穿孔，可使原發(fā)疾病的程度加重及惡化，明顯增加病死率[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn)，消化性潰瘍、急性胃黏膜病變、惡性腫瘤、食管靜脈曲張是我國上消化道出血的主要病因。從患病風險、發(fā)病因素和臨床癥狀方面來看[3-4]，SU不同于常見的消化性潰瘍。常用的抗?jié)兯幬锶鏗2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑由于藥物間相互作用和副作用，使其在應激性黏膜病變防治的應用中受到限制[5-6]。因此，探尋新型的藥物防治應激性胃腸道損傷現(xiàn)已引起學界高度關(guān)注。本研究擬觀察別嘌呤醇和維生素C對嚴重創(chuàng)傷骨折術(shù)后應激性胃黏膜損傷的影響，并探討其可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月—2018年6月收住入院的嚴重創(chuàng)傷骨折合并失血性休克患者120例，采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組(C組)、別嘌呤醇組(ALO組)、維生素C組(VC組)，每組40例。其中男87例，女33例；年齡17～68歲，體質(zhì)量57～72kg，ASAⅡ～Ⅲ級；脊柱骨折49例，骨盆骨折18例，下肢骨折53例。SU診斷標準：在原發(fā)病后2周內(nèi)出現(xiàn)上消化道出血癥狀、體征及實驗室檢查異常，即可擬診SU；若內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)糜爛、潰瘍等病變存在，即可確診SU[7]。(1)納入標準：既往無上消化道出血或消化不良史，無出血傾向體質(zhì)或凝血功能障礙者；未曾服用消化道潰瘍治療藥物或非甾體類抗炎藥物者；無潰瘍性消化道手術(shù)史及無抗血小板、抗腫瘤、糖皮質(zhì)激素和降糖藥物服藥史等。(2)排除標準：對別嘌呤醇和維生素C治療出現(xiàn)副作用或不能耐受者；接受試驗治療依從性差或脫落者；聯(lián)合服用其他藥物者及出現(xiàn)胃腸道功能紊亂者；并發(fā)消化道出血或穿孔者等。本研究已獲本院醫(yī)學倫理委員會批準，患者或家屬均簽署知情同意書。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 治療方法 所有患者入院后積極給予抗感染、止血和抗休克、胃黏膜保護對癥治療及骨科?？铺幚?固定、牽引和鎮(zhèn)痛)等，入院后6 h患者病情穩(wěn)定、內(nèi)鏡檢查后即刻開始試驗藥物治療，2～3周后擇期手術(shù)治療。C組未服用任何藥物；ALO組口服別嘌呤醇100 mg，2次/天，共5 d；VC組口服維生素C 1.0 g，2次/天，共5 d。所有患者入院后均給予奧美拉唑 (沈陽澳華制藥有限公司，批號：H10940168) 40 mg+5%葡萄糖溶液250 mL靜脈滴注，2次/天，共7 d。

1.3 麻醉方法 患者均無術(shù)前用藥。入室后開放靜脈通路，連續(xù)監(jiān)測BP、HR、SPO2、PETCO2和BIS。麻醉誘導：靜脈注射咪達唑侖0.05～0.06 mg/kg、芬太尼2～4 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg，意識消失后靜脈注射注射用順阿曲庫銨0.1～0.15 mg/kg，氣管插管后行機械通氣，潮氣量6～8 mL/kg，吸呼比1.0∶1.5，通氣頻率12～15次/分鐘，維持PETCO235～45 mmHg。麻醉維持：丙泊酚、瑞芬太尼和順阿曲庫銨全憑靜脈麻醉維持，維持BIS值40～60。

1.4 觀察指標 (1)各組分別于入院后6 h(T0)、2 d(T1)、4 d(T2)、7 d(T3)、14 d(T4)和術(shù)后2 d(T5)抽取靜脈血4 mL待測。按血栓素B2(TXB2)和前列腺素E2(PGE2)酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)試劑盒(上海生物制品所)說明，測定血漿中TXB2和PGE2含量；按NO和丙二醛(MDA)試劑盒(南京建成生物工程公司)說明，測定血漿中NO含量 (硝酸還原酶法)和MDA含量(硫代巴比妥酸熒光法)；(2)各組分別于入院后T0、T1、T2、T3、T4和術(shù)后T5時，由同一內(nèi)鏡醫(yī)師進行內(nèi)鏡檢查分析，采用Lanza黏膜損傷內(nèi)鏡分級[8]進行內(nèi)鏡下胃黏膜損傷分級。分級標準：0級為無肉眼可見的黏膜損傷(出血點、糜爛或潰瘍)；1級為僅見<10個黏膜出血點；2級為見10～25個黏膜出血點和或1～5處糜爛；3級為見>25個黏膜出血點和或6～10處糜爛；4級為見>10處黏膜糜爛或1處潰瘍面。依據(jù)內(nèi)鏡下胃黏膜損傷分級，于不同時點觀察記錄各組患者應激誘發(fā)的胃黏膜損傷情況并進行臨床評價。

2 結(jié)果

2.1 3組患者血清TXB2、PGE2、NO及MDA含量比較 與C組比較，ALO組和VC組血清TXB2及MDA含量降低，PGE2及NO含量升高(P<0.01和P<0.05)；與ALO組比較，VC組血清TXB2及MDA含量于T1、T2和T3降低，PGE2及NO含量于T1、T2和T3升高(P<0.01和P<0.05)。見表2。

表2 3組患者血清TXB2、PGE2、NO及MDA含量比較

2.2 3組患者內(nèi)鏡下胃黏膜損傷分級比較 與C組比較，ALO組和VC組胃黏膜損傷0/1/2級例數(shù)增加，3/4級患者例數(shù)降低(P<0.01和P<0.05)；與ALO組比較，VC組胃黏膜損傷0/1/2級例數(shù)于T2和T3時間點增加，3/4級患者例數(shù)于T2和T3時間點降低(P<0.01和P<0.05)。見表3。

表3 3組患者內(nèi)鏡下胃黏膜損傷分級比較 (n=40)

2.3 3組患者臨床轉(zhuǎn)歸及結(jié)局情況 與C組比較，ALO組未發(fā)生SU比例于T3及T4時間點增加，發(fā)生SU比例于T3及T4時間點降低，而VC組未發(fā)生SU比例于T2、T3、T4及T5時間點增加，發(fā)生SU比例于T2、 T3、T4及T5時間點降低(P<0.01和P<0.05)；ALO組與VC組各時間點未發(fā)生SU及發(fā)生SU患者的比例比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組患者臨床轉(zhuǎn)歸及結(jié)局情況 (n=40)

3 討論

SU是指機體在嚴重創(chuàng)傷(顱腦、頸脊髓外傷)和燒傷、各種困難或復雜的手術(shù)、膿毒癥、多臟器功能障礙綜合征、休克、心腦血管意外及心肺腦復蘇后等應激源存在的情況下，發(fā)生以急性胃黏膜病變(acute gastric mucosal lesion，AGML)、糜爛性胃炎、出血性胃炎及消化道潰瘍等為表現(xiàn)的臨床病變，嚴重者可并發(fā)消化道出血或穿孔而使原有疾病加重甚至死亡。王海燕等[2]研究發(fā)現(xiàn)，AGML已是我國上消化道出血的第二常見原因。從臨床角度出發(fā)，可把AGML分為出血性胃炎和應激性潰瘍[9-10]?；谝陨险J識，本研究通過觀察別嘌呤醇和維生素C對嚴重創(chuàng)傷骨折術(shù)后AGML的影響，以此探討藥物防治嚴重創(chuàng)傷骨折術(shù)后應激性潰瘍的作用機制。

嚴重創(chuàng)傷或多發(fā)傷啟動的應激反應是以機體自身免疫系統(tǒng)介導的炎癥反應為特征，隨著病程進展可引發(fā)呼吸窘迫綜合征、多臟器功能障礙及死亡[11]；同時亦可發(fā)生急性消化道黏膜糜爛、潰瘍等病變，嚴重者可導致消化道大出血甚至穿孔[12]。本研究結(jié)果顯示，與C組比較，ALO組未發(fā)生SU比例于T3和T4時間點增加，發(fā)生SU比例于T3和T4時間點降低，而VC組未發(fā)生SU比例于T2、T3、T4和T5時間點增加，發(fā)生SU比例于T2、 T3、T4和T5時間點降低，提示嚴重創(chuàng)傷骨折患者在發(fā)病后2～7天內(nèi)發(fā)生應激相關(guān)的AGML或SU。此與Bardou等[13]研究結(jié)果相一致。同時，本研究也發(fā)現(xiàn)，VC組發(fā)生SU患者的比例相對低于ALO組。

研究[14]認為，AGML發(fā)生的主要機制包括兩個方面：一是胃黏膜缺血或缺氧、胃黏膜內(nèi)酸堿平衡失調(diào)、碳酸氫鹽和黏液屏障功能障礙，以及前列腺素(PG)分泌減少和內(nèi)源性NO生成不足等使胃黏膜防御功能減弱；二是胃酸、外源性直接刺激、胃黏膜內(nèi)脂質(zhì)過氧化物含量升高和氧自由基產(chǎn)生增加，以及膽鹽和胃黏膜細胞凋亡等胃黏膜損傷因素的作用增強。別嘌呤醇作為黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過降低黃嘌呤氧化酶活性，使活性氧或氧自由基產(chǎn)物的生成減少，可減輕組織或器官的氧化應激反應或氧化損傷[15]。Ariciolu等[16]研究結(jié)果顯示，在大鼠浸水-束縛應激情形下，別嘌呤醇可降低胃黏膜表面脂質(zhì)過氧化反應及其前列腺素水平并增加血清胃泌素水平。本研究結(jié)果表明，與C組比較，ALO組血清TXB2和MDA含量降低、PGE2和NO含量升高，ALO組內(nèi)鏡下胃黏膜損傷0/1/2級構(gòu)成比增加、3/4級構(gòu)成比降低，提示別嘌呤醇可減輕嚴重創(chuàng)傷骨折后胃黏膜的氧化損傷、改善胃黏膜血液循環(huán)和增強胃黏膜的防御功能。

維生素C是一種水溶性非酶性抗氧化劑，可阻止氧自由基的形成和抑制脂質(zhì)過氧化作用[17]；且可有效防治或延緩氧化應激引發(fā)的各種疾病和組織病理損害進程[18]。Kacmaz等[19]研究結(jié)果顯示，抗氧化劑維生素C和甘露醇可通過降低組織中MDA和升高組織中谷胱甘肽(GSH)水平，減輕兔腸道缺血再灌注損傷；而Konturek等[20]對幽門螺旋桿菌陽性志愿者的研究結(jié)果亦顯示，維生素C可減輕阿司匹林誘發(fā)的胃黏膜損傷，其機制可能與抑制體內(nèi)誘生型一氧化氮合成酶(iNOS)的表達有關(guān)。本研究結(jié)果表明，與C組比較，VC組血清TXB2和MDA含量降低、PGE2和NO含量升高，VC組內(nèi)鏡下胃黏膜損傷0/1/2級構(gòu)成比增加、3/4級構(gòu)成比降低，提示維生素C可減輕嚴重創(chuàng)傷骨折后胃黏膜的氧化損傷、改善胃黏膜血流、保護血管內(nèi)皮細胞功能和增強胃黏膜細胞保護作用。同時，本研究結(jié)果也表明，與ALO組比較，VC組血清TXB2和MDA含量于T1、T2和T3降低、PGE2和NO含量于T1、T2和T3升高，VC組內(nèi)鏡下胃黏膜損傷0/1/2級構(gòu)成比于T2和T3增加、3/4級構(gòu)成比于T2和T3降低，提示維生素C減輕嚴重創(chuàng)傷骨折后胃黏膜氧化損傷、改善胃黏膜血流和保護胃黏膜的作用好于別嘌呤醇。此與Sasaki等[21]研究結(jié)果相類似。

總之，抗氧化劑別嘌呤醇和維生素C可通過抑制脂質(zhì)過氧化反應、改善胃黏膜血流、保護血管內(nèi)皮細胞功能和胃黏膜細胞等機制，減輕或延緩氧化應激和缺血再灌注損傷引發(fā)的AGML和其病理進程。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)，維生素C抗胃黏膜氧化損傷的作用好于別嘌呤醇，其機制可能與其抑制脂質(zhì)過氧化、改善血管內(nèi)皮細胞功能和胃黏膜血流及保護胃黏膜細胞等作用相關(guān)，但其確切機制尚需進一步探索。