貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效分析

張利東，吳濤，楊宋娟

普寧市人民醫(yī)院內(nèi)九科，廣東普寧 515300

結(jié)直腸癌（colorcectal cancer，CRC）是全球范圍內(nèi)較為常見的惡性腫瘤之一。 CRC 的發(fā)生分為初始、啟動和進(jìn)展3 個階段。 致癌物質(zhì)對結(jié)直腸上皮細(xì)胞DNA 造成損傷，繼而引發(fā)一系列組織細(xì)胞的修復(fù)過程[1-2]。 細(xì)胞DNA 損傷未能及時得到修復(fù)，誘導(dǎo)細(xì)胞擴(kuò)增繁殖；此后基因突變或表觀改變導(dǎo)致新的細(xì)胞克隆擴(kuò)增形成，最終演變?yōu)镃RC[3]。 目前關(guān)于晚期結(jié)直腸癌主要以全身治療為主，治療藥物以氟尿嘧啶類藥物為主，可有效抑制腫瘤生長、增殖，延長患者生存時間。 除此之外，還有伊立替康、卡培他濱、亞葉酸鈣等[4-5]。 貝伐珠單抗屬于一類抗血管生成靶向治療藥物，其抗腫瘤活性較強(qiáng)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、 乳腺癌及結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的治療當(dāng)中[6-7]。 該研究以2019 年1 月—2020 年1月收治的60例晚期結(jié)直腸患者為研究對象展開探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取該院收治的晚期結(jié)直腸患者60例作為研究對象，通過擲骰子法分為對照組和研究組。 其中，研究組患者28例，年齡45～62 歲，平均（51.87±7.76）歲；體質(zhì)量60～72 kg，平均（66.82±5.13）kg。 對照組患者32例，年齡46～63 歲，平均（52.03±8.47）歲；體質(zhì)量61～70 kg，平均（65.98±3.12）kg。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均知曉該研究方案且簽署同意書， 該方案通過該院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)確診為結(jié)直腸癌，分期為Ⅲ～Ⅳ期， 分期標(biāo)準(zhǔn)參考2017 年第八版美國癌癥聯(lián)合委員會癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)；②既往無放化療治療史，存在至少一個客觀可測量的病灶；③預(yù)計(jì)生存期≥3 個月，KPS 評分不低于70 分；④患者均自愿簽署知情同意書，依從性良好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在心、肝及腎功能異常者；②ECOG體能狀況評分≥2 分者；③臨床資料不全者；④存在研究藥物相關(guān)禁忌證者。

1.2 方法

對照組采用奧沙利鉑（注冊證號H20070030；規(guī)格：50 mg）靜脈滴注治療，135 mg/m2，第1 天加服1 000 mg/m2卡培他濱（國藥準(zhǔn)字H20073023；規(guī)格：0.5 g），2 次/d，治療2 周后停藥1 周。 研究組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合7.5 mg/kg貝伐單抗（注冊證號S20100069；規(guī)格：100 mg,4 mL）靜脈滴注治療， 于第1 天給藥。 兩組患者均治療2 個療程，1 個療程21 d，密切關(guān)注患者病情發(fā)展。

1.3 觀察指標(biāo)

①應(yīng)用實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）作為評估標(biāo)準(zhǔn)，完全緩解（CR）、 部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、 進(jìn)展（PD）。 客觀緩解率（ORR）：ORR=（CR例數(shù)＋PR例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。 均完善腫瘤基線CT 檢查，療程結(jié)束后再行同樣的影像學(xué)檢查。

②對所有患者進(jìn)行為期2 年的跟蹤跟隨， 統(tǒng)計(jì)生存率和不良反應(yīng)發(fā)生情況。

③應(yīng)用ST-360 型全自動酶免儀（上海科華實(shí)驗(yàn)儀器有限公司），通過ELISA 法統(tǒng)一檢測所有患者血清樣本中CEA、CA199、CA125 水平，所有操作均嚴(yán)格遵照試劑盒說明書執(zhí)行。

④采用Karnofsk 評分法對患者的功能狀態(tài)進(jìn)行評估，共100 分，分值越高，表明健康狀況越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析， 計(jì)量資料以（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組治療有效率為85.71%（24/28） 顯著高于對照組56.25%（18/32），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.173，P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者臨床有效率比較[n(%)]

2.2 兩組患者短期生存率比較

研究組患者的1 年和2 年生存率分別為92.86%、75.00%均顯著高于對照組71.88%、50.00%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患者短期生存率比較[n(%)]

2.3 兩組患者血清CEA、CA199、CA125 水平及卡氏評分比較

治療前，兩組患者血清CEA、CA199、CA125 及KPS評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CEA、CA199、CA125 水平均顯著下降，KPS 評分提高，研究組的變化幅度均明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3

表3 兩組患者治療前后血清CEA、CA199、CA125 水平及卡氏評分對比（±s）

表3 兩組患者治療前后血清CEA、CA199、CA125 水平及卡氏評分對比（±s）

組別CA199（U/mL）治療前 治療后CA125（ng/mL）治療前 治療后研究組（n=28）對照組（n=32）t 值P 值118.73±26.87 114.25±24.53 0.675 0.502 55.12±18.21 81.73±17.72 5.729＜0.001 82.13±17.76 81.84±18.33 0.061 0.952 38.76±12.13 60.07±19.22 5.050＜0.001

續(xù)表3

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者治療過程中均出現(xiàn)了不同程度的不良反應(yīng)，以上不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后均得到緩解，無一例患者因化療反應(yīng)不耐受而中斷治療。 兩組患者的各類藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。 見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討論

近年來， 結(jié)直腸癌已成為全球發(fā)病率第3 高的惡性腫瘤，且呈現(xiàn)逐年增長趨勢。 據(jù)2019 年WHO 公布的統(tǒng)計(jì)資料顯示，2018 年， 全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例約184.9 萬人次，在男女性人群中發(fā)病率分別已位居第3、第2 位，病死人數(shù)約達(dá)88.1 萬例[8-10]。 隨著醫(yī)療水平的不斷提升， 以及結(jié)直腸癌的早期診斷準(zhǔn)確率的不斷提高，大部分患者可在早期通過根治性手術(shù)獲得痊愈，但仍有部分在病情確診時已伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或術(shù)后復(fù)發(fā)，失去手術(shù)治療機(jī)會。 針對無法手術(shù)治療的晚期結(jié)直腸癌患者， 主要通過綜合治療和個體化治療來延長其生存時間，提高其生存質(zhì)量。

奧沙利鉑是一類鉑類化療藥物， 可抑制癌細(xì)胞DNA 的復(fù)制，阻斷DNA 的轉(zhuǎn)錄過程，同時可破壞癌細(xì)胞膜上的結(jié)構(gòu)，以此來達(dá)到抗腫瘤治療的臨床效果，其光譜抗癌效用較強(qiáng)[11]。 但奧沙利鉑單藥治療晚期結(jié)直腸癌的療效不佳，因而常與5-Fu、卡培他濱等化療藥物聯(lián)合應(yīng)用以提升藥物療效。 卡培他濱是一種新型的口服制劑，也屬于5-Fu 類藥物，體內(nèi)可選擇性地在腫瘤組織中轉(zhuǎn)變?yōu)閹в屑?xì)胞毒性的5-Fu，進(jìn)而降低5-Fu 對人體正常細(xì)胞的損害[12-13]。 隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，靶向藥物（西妥昔單抗、貝伐單抗）聯(lián)合化療逐漸應(yīng)用于治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，其已被證實(shí)臨床療效較好。 貝伐珠單抗是一種抗VEGF-A 單克隆抗體，可結(jié)合VEGFA 對血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和分化起到直接的抑制作用，減少VEGF 依賴性腫瘤血管的形成，促進(jìn)腫瘤血管正常化，加快腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而起到抑制新生血管的生成，降低血管通透性[14-16]。 此外，貝伐珠單抗還可與化療藥物協(xié)同發(fā)揮作用。 該文研究結(jié)果顯示，研究組治療有效率為85.71%（24/28）顯著高于對照組56.25%（18/32）（P＜0.05）； 研究組患者的1 年和2 年生存率分別為92.86%、75.00% 均顯著高于對照組71.88%、50.00%；治療后，兩組患者血清CEA、CA199、CA125 水平均顯著下降，KPS 評分提高，研究組的變化幅度均明顯大于對照組（P＜0.05）；兩組患者的各類藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。分析其原因可能在于一方面貝伐珠單抗可抑制VEGF表達(dá)， 進(jìn)而有效減少了VEGF 與血管內(nèi)皮上受體的結(jié)合率，以此來實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤新生血管形成的作用，使得腫瘤細(xì)胞的給養(yǎng)被切斷，有效提高化療效果，降低血清內(nèi)腫瘤標(biāo)記物的表達(dá)水平；另一方面，貝伐珠單抗可縮小腫瘤血管，降低腫瘤內(nèi)壓力，可促進(jìn)化療藥物的吸收效果，與化療藥物協(xié)同發(fā)揮最大治療效果，進(jìn)而起到延長患者生存時間的治療效果[17]。 學(xué)者黃志榮等[18]研究結(jié)果顯示， 采用貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱治療的研究組晚期結(jié)直腸癌患者的治療有效率為64.29%顯著高于奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療的對照組的30.95%，腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平顯著低于對照組，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，與該文結(jié)論基本一致。

綜上所述， 貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效顯著， 可有效提高患者的生存率，調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平，調(diào)高KPS 評分，且不會顯著增加藥物不良反應(yīng)，安全性較好。