血清sTREM-1、UCH-L1對重度腦損傷患者預(yù)后的評估價值

白高偉，束新輝，劉洎，董文星，段寶民，彭銀杰

(1.開封市中心醫(yī)院 急診科，河南 開封 475000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 心胸胃腸外科，河南 鄭州 450000)

近年來，國內(nèi)交通事故、意外墜落傷的發(fā)生率逐年上升，重度腦損傷(severe brain injury，SBI)的發(fā)生率也隨之升高，其致殘、致死率較高，是導(dǎo)致青壯年死亡的主要原因之一，及早對SBI患者進(jìn)行病情及預(yù)后評估，可指導(dǎo)臨床制定有效干預(yù)措施，進(jìn)而改善患者預(yù)后[1]。SBI患者多并發(fā)意識障礙、呼吸功能紊亂、肺部感染等，且腦組織挫傷區(qū)神經(jīng)元調(diào)亡-抗凋亡信號機(jī)制失衡，積極檢測患者炎癥及調(diào)亡-抗凋亡信號的生物學(xué)指標(biāo)可能對患者病情及預(yù)后評估有所幫助[2]。可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1(soluble triggering receptor-1，sTREM-1)是炎癥反應(yīng)相關(guān)受體之一，其在多種損傷及感染性疾病中表達(dá)增多，可放大炎癥級聯(lián)反應(yīng)，但其在SBI中的表達(dá)情況鮮有報道[3]。泛素羧基末端水解酶-L1(biquitin carboxyl-terminal hydrolase-L1，UCH-L1)廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，具有清除異常蛋白的作用，對阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病具有促進(jìn)作用，與區(qū)域腦損傷有一定的相關(guān)性，但具體機(jī)制尚不清楚[4]。因此，本研究分析SBI患者血清sTREM-1、UCH-L1對SBI患者預(yù)后的評估價值，以期為患者病情及預(yù)后的早期評估提供充分的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象前瞻性選取2019年6月至2020年1月開封市中心醫(yī)院急診科收治的170例SBI患者作為研究對象(SBI組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合SBI診療指南中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)經(jīng)頭部CT、磁共振成像等影像學(xué)檢查證實(shí)有腦挫裂傷、顱內(nèi)出血、腦水腫、腦積水等SBI征象，反復(fù)出現(xiàn)昏迷或昏迷時間超過12 h，入院24 h內(nèi)格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)評分不超過8分，呼吸、脈搏明顯減弱；(3)入院時發(fā)病時間不超過12 h；(4)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并缺血性腦卒中或自發(fā)性腦出血；(2)住院期間顱內(nèi)感染；(3)血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾??；(4)嚴(yán)重的心、肝、腎、肺等重要器官功能障礙；(5)惡性腫瘤。另選取同期門診體檢的80例健康者作為對照組(control group，CON組)，CON組與SBI患者的年齡、性別相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入組對象或家屬簽署知情同意書，本研究經(jīng)開封市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1一般資料 查閱病歷系統(tǒng)，記錄入組對象的基本資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、既往史(高血壓、糖尿病、冠心病)、病因、GCS評分、腦部Marshall CT分級、腦組織中線位移、腦池異常、蛛網(wǎng)膜下腔出血情況。

1.2.2血清生化指標(biāo)的檢測 采集入組對象(SBI組入院時，CON組體檢當(dāng)日)空腹靜脈血10 mL，靜置1 h，以3 500 r·min-1離心10 min(離心半徑14 cm)，置于-80 ℃冷藏器中備用。嚴(yán)格按照檢測試劑盒操作說明進(jìn)行操作，使用雙抗體酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清中sTREM-1、UCH-L1、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein ，CRP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)的水平，sTREM-1、UCH-L1檢測試劑盒購于美國R&D公司，CRP、PCT檢測試劑盒購于上海將來實(shí)業(yè)股份有限公司。

1.3 隨訪記錄SBI患者自發(fā)病入院起1 a內(nèi)預(yù)后情況，出院患者以電話或門診復(fù)查的方式進(jìn)行隨訪。參照擴(kuò)展格拉斯哥昏迷量表(extended Glasgow coma scale，GCS-E)評分[6]判定患者預(yù)后，5～8分納入預(yù)后良好組(105例，61.76%)，1～4分及死亡患者納入預(yù)后不良組(65例，38.24%)。

2 結(jié)果

2.1 SBI患者血清sTREM-1、UCH-L1水平SBI組患者血清sTREM-1、UCH-L1水平高于CON組(P<0.05)。見表1。

2.2 SBI患者預(yù)后不良的單因素分析單因素分析顯示預(yù)后不良組患者血清sTREM-1、UCH-L1、CRP、PCT水平及年齡、中線移位、Marshall CT分級級別高于預(yù)后不良組(P<0.05)；兩組患者的性別、吸煙史、飲酒史、既往史、入院GCS評分、病因、腦池異常、蛛網(wǎng)膜下腔出血比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組患者血清sTREM-1、UCH-L1水平 比較

表2 SBI患者預(yù)后不良的單因素分析

2.3 SBI患預(yù)后不良的多因素分析將結(jié)局作為因變量并賦值(預(yù)后不良=1，預(yù)后良好=0)，將表2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入作為自變量并賦值(Marshall CT分級Ⅰ級=0，Ⅱ級=1，Ⅲ級=2，Ⅳ級=3；sTREM-1、UCH-L1、年齡、中線移位、CRP、PCT均為實(shí)測值)。多因素logistic回歸分析顯示sTREM-1、UCH-L1、Marshall CT分級是SBI患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險預(yù)測因子(P<0.05)。見表3。

表3 SBI患者預(yù)后不良的多因素分析

3 討論

近年來，SBI發(fā)病率逐漸升高，嚴(yán)重威脅人類生命健康，盡管現(xiàn)代診療技術(shù)有了長足的進(jìn)步，但其致殘、致死率仍居高不下。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，腦損傷病死率可達(dá)6%左右，SBI患者致殘、致死率高達(dá)50%～60%[7]。本研究在1 a的隨訪時間內(nèi)觀察到SBI患者預(yù)后不良發(fā)生率為38.24%，提示SBI患者預(yù)后較差，同時還觀察到預(yù)后不良組患者血清CRP、PCT水平及年齡、中線移位、Marshall CT分級高于預(yù)后良好組，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)Marshall CT分級級別越高，患者預(yù)后不良的風(fēng)險越高，說明腦損傷越重、結(jié)構(gòu)破壞越明顯，患者預(yù)后越差，但Marshall CT分級主觀性較強(qiáng)，應(yīng)用價值并不高。近年來，眾學(xué)者致力于尋求早期評估SBI病情及預(yù)后的有效生物學(xué)標(biāo)志物，包括可溶性蛋白S-100、Tau蛋白及神經(jīng)元特異性烯醇化酶等指標(biāo)，對腦損傷預(yù)后的判斷有一定的幫助，但預(yù)測靈敏度、特異度仍達(dá)不到臨床要求，可用于早期評估SBI病情及預(yù)后的標(biāo)志物仍是研究熱點(diǎn)[8]。

sTREM-1是機(jī)體內(nèi)免疫球蛋白超家族成員之一，主要表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及破骨細(xì)胞等細(xì)胞膜上，當(dāng)機(jī)體發(fā)生損傷、感染時可快速釋放入血，通過多種信號通路促進(jìn)多種炎癥因子的分泌，進(jìn)而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[9-10]。Aksaray等[11]研究證實(shí)膿毒癥患者血清sTREM-1水平明顯升高，可作為診斷感染性疾病的可靠標(biāo)志物。陳璽卿等[12]研究顯示慢性阻塞性肺疾病急性加重期血清sTREM-1水平明顯升高，且與CRP升高幅度、肺功能受損程度一致。這些都說明sTREM-1可作為評估疾病炎癥反應(yīng)程度的可靠指標(biāo)。SBI患者腦組織損傷后會出現(xiàn)直接或間接的炎癥反應(yīng)，sTREM-1可能參與其中，但現(xiàn)階段對此報道較少。本研究結(jié)果顯示，SBI患者血清sTREM-1水平明顯升高，且其水平升高可增加患者預(yù)后不良風(fēng)險，說明其可能是評估SBI患者病情程度及預(yù)后的可靠指標(biāo)之一。sTREM-1促進(jìn)炎癥反應(yīng)的具體機(jī)制尚未完全清楚，其可能通過與胞內(nèi)短尾區(qū)配體DAP12結(jié)合，激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終促進(jìn)白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等炎癥指標(biāo)的大量表達(dá)釋放，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)[13]。

UCH-L1是機(jī)體內(nèi)半胱氨酸的一種特異性水解酶，在腦組織中含量最為豐富，是神經(jīng)組織中獨(dú)有的胞質(zhì)酶，特異性存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞核周及樹突等中，在可溶性腦蛋白中占1%～5%，對內(nèi)源性腦組織蛋白酶具有拮抗作用[14]。UCH-L1是神經(jīng)系統(tǒng)損傷后高度特異性釋放的生物學(xué)標(biāo)志物，Ramezani等[15]研究顯示SBI患者發(fā)病1 h后即可出現(xiàn)血清UCH-L1水平升高，且升高速度及幅度與病情嚴(yán)重程度保持一致。有研究顯示輕度和中度腦損傷患者血清UCH-L1水平變化在早期即出現(xiàn)差異[16]，本研究顯示SBI患者血清UCH-L1水平升高，與既往研究一致。鑒于UCH-L1是神經(jīng)組織特異性表達(dá)蛋白，本研究分析不同預(yù)后SBI患者水平變化，發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良組患者血清UCH-L1水平高于預(yù)后良好組，進(jìn)一步分析顯示UCH-L1是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，提示UCH-L1的升高可較好地預(yù)測患者預(yù)后不佳。既往有研究顯示血清UCH-L1對SBI病情及預(yù)后具有較好的評估價值，說明UCH-L1可作為腦損傷預(yù)后的評估指標(biāo)之一，但具體量化關(guān)系并未闡明，臨床應(yīng)用價值有限[17]。本研究通過直接評估UCH-L1對患者預(yù)后的預(yù)測價值，并進(jìn)行量化分析，更具有說服力。UCH-L1與SBI患者病情及預(yù)后的關(guān)系仍處于探索階段。UCH-L1可較好地預(yù)測患者預(yù)后不良的原因在于SBI患者腦組織損傷較嚴(yán)重，神經(jīng)細(xì)胞骨架破裂、分解，胞內(nèi)的UCH-L1大量釋放，而腦組織挫傷也導(dǎo)致了血腦屏障的破壞，UCH-L1可以隨腦脊液外流釋放入血，進(jìn)而引起血清UCH-L1水平升高，腦組織損傷、裂解越嚴(yán)重，其釋放入血越多，進(jìn)而與患者預(yù)后不良表現(xiàn)出較好的量化關(guān)系[18-19]。

綜上所述，SBI患者血清中sTREM-1、UCH-L1水平升高，且二者是患者預(yù)后不良的危險因素，二者的聯(lián)合檢測有助于患者預(yù)后的早期評估。