糖尿病足感染發(fā)病機制及抗感染治療的研究進展

余海洋 葉新華 蘇 丹 賈中芝

（南京醫(yī)科大學附屬常州第二人民醫(yī)院 1.介入血管科，2.內(nèi)分泌科，3.藥劑科；江蘇 常州 213003）

糖尿病足感染（DFI）是指糖尿病導致的神經(jīng)、血管病變以及細菌和（或）真菌感染引起的足部潰瘍及感染等相關(guān)病變，它顯著增加了糖尿病患者的住院風險、截肢風險和死亡風險[1]。隨著居民生活質(zhì)量的不斷提升，以及糖尿病患者人數(shù)的持續(xù)增加，我國DFI患者的數(shù)量也逐年增多，50歲以上的糖尿病患者中，糖尿病足潰瘍的發(fā)病率高達8.1%，其中約40%~70%的糖尿病足潰瘍的患者就醫(yī)時已經(jīng)發(fā)生了感染，總截肢率高達19.0%[2-4]。為了進一步了解并掌握DFI的發(fā)病特點，從而給予患者更好的救治，本文就DFI發(fā)病機制及抗感染治療的研究進展綜述如下。

1 DFI的流行病學特點

全球范圍內(nèi)有近4.35億糖尿病患者，其中預計約有1.48億人在糖尿病的基礎(chǔ)上罹患糖尿病足[5]。超過50%的糖尿病足會因感染而形成DFI，因此，有近7 500萬糖尿病患者可能進展為DFI[6]。開放性傷口是形成DFI的最主要危險因素，它們通常為神經(jīng)性潰瘍[1]。與皮膚完整的糖尿病患者相比，存在開放性傷口的患者發(fā)生DFI的風險增加了2 000倍[1]。導致DFI的其他危險因素還有高齡、血糖長期控制不佳、外周動脈疾病、外周神經(jīng)病變、下肢截肢、腎功能不全等[1,7]。起病時的DFI常表現(xiàn)為淺表感染，但隨著時間的推移，病原菌可侵入皮下組織，包括筋膜、肌肉、肌腱、關(guān)節(jié)甚至骨組織。在解剖學上足部的多處縱行腔隙會加快感染的蔓延發(fā)展。臨床上DFI可有不同的表現(xiàn)形式并累及相關(guān)的組織結(jié)構(gòu)，如甲溝炎（累及趾甲周圍的軟組織）、蜂窩織炎（累及真皮和皮下脂肪）、肌炎（累及肌肉）、壞死性軟組織感染（累及皮下脂肪、肌肉、筋膜）、化膿性關(guān)節(jié)炎（累及關(guān)節(jié)）、肌腱炎（累及肌腱）、骨髓炎（累及骨骼）。

2 DFI的發(fā)病機制

DFI的發(fā)病機制極其復雜，是動脈病變、神經(jīng)病變、異常生物力學改變、免疫系統(tǒng)病變、骨關(guān)節(jié)病變以及其他因素等多種因素共同作用的結(jié)果[8]。在通常情況下，局部的細菌和（或）真菌突破皮膚屏障，進入皮下組織，引起局部組織感染，但在少數(shù)情況下也可為病原菌經(jīng)血行的途徑傳播至下肢從而引起的組織感染。

2.1 神經(jīng)病變 絕大多數(shù)DFI為神經(jīng)性糖尿病足，即神經(jīng)病變主導了DFI的發(fā)生與發(fā)展過程。下肢的神經(jīng)病變主要包括感覺神經(jīng)病變、自主神經(jīng)病變、運動神經(jīng)病變，均是由長期高血糖引起的慢性神經(jīng)病變。感覺神經(jīng)病變會導致肢體末梢的保護性感覺功能減退甚至消失，導致患者行走過程中異常的生物力學改變，使足部軟組織產(chǎn)生異常負荷致骨關(guān)節(jié)損傷和（或）畸形（骨關(guān)節(jié)病變），最后在外部的壓力和摩擦力的共同作用下發(fā)生足部軟組織損傷、潰瘍[8]。自主神經(jīng)病變會造成皮膚溫度調(diào)節(jié)、排汗調(diào)節(jié)和血運調(diào)節(jié)功能減退或喪失，足部組織柔韌性降低，形成厚的胼胝，而厚的胼胝容易破損、開裂，進而增加感染的風險[8]。排汗能力的減弱或喪失嚴重阻礙了局部組織的再水化過程，引起組織破壞加重，使得深部組織更利于細菌的定植。運動神經(jīng)病變會使足內(nèi)側(cè)肌攣縮并導致典型的畸形—爪狀趾，跖趾關(guān)節(jié)的過伸運動會增加跖骨頭的壓力，致使該部位的組織更易形成潰瘍，同時近趾間關(guān)節(jié)屈曲造成突起的趾間關(guān)節(jié)背側(cè)區(qū)與趾尖跖側(cè)區(qū)形成潰瘍的風險也會增加。

2.2 動脈病變 下肢血管及自主神經(jīng)病變對血運調(diào)節(jié)能力的影響在DFI的發(fā)病過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。它們共同致使足部供血不足，甚至局部組織缺血、壞死，這不但促進了DFI的發(fā)生、進展，還極大地削弱了傷口的愈合能力。缺血還會限制免疫細胞到達感染部位，加速了感染灶的進展[6]。另外，氧分壓降低、高血糖、營養(yǎng)不良等均可引發(fā)足部組織酸積聚、高滲、低效無氧代謝，此環(huán)境更加利于病原菌的生長與繁殖。同時，缺血還限制了抗生素的運輸，降低了對病原菌的殺傷效率，引起足部軟組織感染的加劇，甚至形成嚴重的骨髓炎。

2.3 免疫系統(tǒng)改變 長期的高血糖會導致患者的免疫功能低下。研究證實，糖尿病患者血液中的多形核白細胞存在多種缺陷，如趨化性受損、吞噬及殺傷微生物的活性降低等[9]。從糖尿病患者的血液中分離的單核細胞和巨噬細胞對病原菌的吞噬能力也有一定程度的降低，且活性氧物質(zhì)釋放減少，對微生物的殺滅能力下降[10]。另外，糖尿病患者血液中的樹突狀細胞遷移至區(qū)域淋巴結(jié)的能力有一定減弱[11]。雖然高血糖與受損的免疫細胞表型的相關(guān)性已得到證實，但其具體機制仍需進一步研究[12]。

3 DFI的分級與評估

DFI一旦確診，應根據(jù)國際糖尿病足工作組或美國感染病學會（IWGDF/IDSA）評級系統(tǒng)[13]對其分級（表2）。

表2 DFI的IWGDF/IDSA評級系統(tǒng)[13]

對DFI的評估主要包括傷口、患足、患者的三級評估。對傷口的評估圍繞是否伴有感染，重點觀測局部皮膚的紅、熱、疼痛、腫脹、變硬以及膿性分泌物等，若無以上表現(xiàn)，則排除感染。對患足的評估主要在于傷口周圍的情況，明確傷口周圍組織是否存在感染、壞死等，另外，還包括引起患足感染的其他因素，如創(chuàng)傷、骨折、痛風、血栓等；還應充分考慮患足的生物力學、神經(jīng)和血管系統(tǒng)的異常，這些異常均是提示DFI發(fā)生的潛在風險。最后，對患者的整體進行狀況的評估也至關(guān)重要，尤其是患者是否有全身炎癥反應。DFI的評估與治療流程見圖1。

圖1 DFI的評估與治療流程圖

4 病原菌的分布特點

在全球范圍內(nèi)，DFI的主要致病菌為革蘭氏陽性細菌，特別是金黃色葡萄球菌[14]；在國外，DFI最多見的致病菌是金黃色葡萄球菌，其次是銅綠假單胞菌以及大腸埃希菌；其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌占31%，假單胞菌占21%，另外約38%的菌株為可產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸桿菌和克雷伯菌[15]。

在我國，DFI的致病菌中革蘭氏陽性細菌與革蘭氏陰性細菌比例相當[16]，排在前5位的分別是金黃色葡萄球菌（17.1%）、銅綠假單胞菌（13.1%）、奇異變形桿菌（9.8%）、大腸埃希菌（9.3%）、凝固酶陰性葡萄球菌（8.3%）[17]。通常，淺表DFI以革蘭氏陽性菌感染為主，其次是革蘭氏陰性菌和真菌，而深部的DFI則以革蘭氏陰性菌為主，其次是革蘭氏陽性菌和真菌[18]。單純神經(jīng)性DFI以革蘭氏陽性球菌為主，缺血性DFI和混合型潰瘍又以革蘭氏陰性菌為主[19]。近些年，隨著第3代頭孢菌素的廣泛應用，DFI的細菌譜發(fā)生了新的變化：革蘭氏陰性細菌的占比不斷升高的同時，真菌的占比也有一定程度的升高[20]。

5 抗菌治療

以往臨床醫(yī)師多依賴既往經(jīng)驗使用抗菌藥物，而非根據(jù)藥物敏感試驗結(jié)果，這導致我國抗生素使用率（約70%）顯著高于世界衛(wèi)生組織推薦的抗生素使用率（30%）[21]。DFI根據(jù)感染的深度分為淺潰瘍、深潰瘍以及壞疽，必須選擇針對性的抗菌藥物[22]。淺潰瘍主要選用針對革蘭氏陽性菌抗菌譜較窄的抗生素，而深潰瘍則選用對革蘭氏陰性細菌敏感的抗生素[18,22]。壞疽主要是以革蘭氏陽性桿菌為主的混合性細菌感染，也可合并厭氧菌感染，所以應聯(lián)合使用抗生素，推薦以β-內(nèi)酰胺類的廣譜抗生素聯(lián)合抗厭氧菌藥物[22]。抗感染治療雖然不能替代外科清創(chuàng)，但抗感染治療在DFI的治療過程中依然處于核心地位。因此，一旦確診DFI，應根據(jù)IWGDF/IDSA分級來給予對應的抗菌治療。

5.1 抗菌治療的原則 根據(jù)我國糖尿病足防治指南（2019版），抗生素的選擇需要結(jié)合致病菌及其藥敏結(jié)果、感染的嚴重程度、不良反應、藥物之間的相互作用、目前的證據(jù)、本單位可用的抗菌藥物及費用等多方面因素，來進行綜合的判斷。此外，抗菌藥物的選擇應遵循降階梯原則[17]。

5.2 抗菌治療的途徑 目前，理想的給藥途徑仍存在較大的爭議。雖然局部治療具有理論上的優(yōu)勢，但仍缺乏可靠的證據(jù)支持。因此，口服及靜脈滴注仍然是最常用的給藥途徑。文獻證實，口服抗生素對皮膚、軟組織感染及骨髓炎均有效[23]。雖然支持口服抗生素治療DFI的證據(jù)較少，但目前也無法證明經(jīng)靜脈途徑給藥更具優(yōu)勢。對于輕度感染，只需口服抗生素；對于中度感染，口服抗生素或短期靜脈給藥后改為口服抗生素為最佳選擇；對于嚴重感染，建議首先給予靜脈滴注抗生素治療，待癥狀緩解后序貫以口服抗菌藥[24]。

5.3 抗菌治療的療程 對于不同嚴重程度的DFI，抗生素使用的最優(yōu)療程仍不明確。根據(jù)我國糖尿病足防治指南（2019版）：輕度DFI患者，抗生素治療的療程一般為1~2周；中、重度感染患者，一般為2~3周；部分重度感染患者可延長至4周，如果4周后仍存在感染，應對患者整體狀況及創(chuàng)面嚴重程度進行重新評估，對于缺血嚴重的輕度DFI以及合并缺血的中、重度DFI患者，需延長使用抗菌藥物1~2周，這樣的治療方法可以增加潰瘍的修復率，降低復發(fā)率、截肢率及病死率[17]。

5.4 細菌耐藥的問題 細菌耐藥性的問題愈發(fā)嚴重，在一項納入519例患者的754株病原菌的分析中，多重耐藥菌占比為16.5%[20]；在另一項納入418例患者的718株病原菌分析中，多重耐藥菌占比為16.2%[25]。導致細菌耐藥的危險因素有：① 過去的半年內(nèi)使用過抗生素（尤其是同一感染病灶）；② 頻繁住院和（或）長期護理；③ 存在多種合并癥；④ 足部傷口長時間不愈（> 30 d）；⑤ 存在慢性感染（如骨髓炎）；⑥ 既往感染過耐抗生素的病原體[7,26]。此外，生物膜形成是導致抗生素耐藥的重要驅(qū)動因素，它可以屏蔽抗生素；而外科清創(chuàng)可以破壞或去除生物膜，從而降低抗生素耐藥的發(fā)生率[27]。

5.5 合并骨髓炎的治療 如果為簡單的前足骨髓炎，則無外科治療指征，推薦單純使用抗生素治療[2]。如骨髓炎合并軟組織感染，則應評估是否需要外科處理。骨髓炎患者需采用靜脈滴注抗生素，然后轉(zhuǎn)為口服抗生素維持，應選擇骨滲透性好的抗生素，如克林霉素、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氟喹諾酮類。部分慢性骨髓炎患者口服抗生素的療效并不比靜脈滴注抗生素差[2]。通常情況下，骨髓炎的療程不超過6 周，如果2~4周抗感染后無明顯改善，則需要進行骨活檢及骨培養(yǎng)，必要時更換抗生素或進行外科手術(shù)。如所有的骨質(zhì)被切除，且無軟組織感染，則抗生素使用時間應小于1周[2]。

6 結(jié) 論

近年來，DFI的發(fā)病率逐年上升，由于動脈病變、神經(jīng)病變、異常生物力學改變、免疫系統(tǒng)病變以及骨關(guān)節(jié)病變等多種因素共同作用，從而誘導了DFI的發(fā)生、發(fā)展。確診DFI后應對其進行分級，并在治療前對傷口、患足和患者進行詳細的評估。在我國，引起DFI的常見病原菌為革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌，且二者占比大致相當，應根據(jù)降階梯的原則給予抗菌治療，給藥途徑和療程應根據(jù)DFI分級及患者的癥狀和體征確定。只有熟練掌握了DFI發(fā)病機制及抗感染的相關(guān)知識，才能更好地治療DFI，使此類患者獲益。