吉非替尼聯(lián)合烏苯美司對中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效及免疫功能影響

汪茜茜，王皓

（江蘇大學(xué)附屬宜興市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 無錫 214200）

在我國，肺癌是發(fā)病率及致死率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌占80%以上，5年生存率為8%～10%[1]。大部分中晚期肺癌患者需接受以鉑類為基礎(chǔ)的化療，但效果不理想。表皮生長因子受體（EGFR）的酪氨酸激酶抑制藥（EGFRTKI）的問世，給中晚期肺癌患者帶來新的希望。IPASS 及NEJ002等[2-3]研究結(jié)果表明，EGFR-TKI一線用于EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者已成為共識。但靶向藥物存在一定的不良反應(yīng)，且無法避免耐藥，因此，如何最大程度提高療效，改善肺癌患者預(yù)后是重要的研究方向。肺癌患者化療期間輔助烏苯美司治療已取得良好的臨床效果，可提高患者免疫力，降低抗癌藥物的不良反應(yīng)。本研究旨在探討EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者口服吉非替尼同時聯(lián)合烏苯美司輔助治療對臨床療效及免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年9月年至2019年6月本院收治的41 例中晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對象，按照隨機(jī)分組原則分為觀察組（n=20）和對照組（n=21）。觀察組男8例，女12例；年齡50～73歲，平均（56.72±8.32）歲；Ⅲ期14例，Ⅳ期6 例。對照組男7 例，女14 例；年齡48～76 歲，平均（59.48±6.41）歲；Ⅲ期11 例，Ⅳ期10 例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)病理組織學(xué)確診為腺癌，基因檢測存在EGFR 突變陽性者；心肺功能、肝腎功能等均正常者；預(yù)計生存期＞3 個月者；選擇靶向治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀轉(zhuǎn)移者；哺乳或妊娠期女性；對本研究藥物過敏者。

1.2 方法 對照組給予吉非替尼[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163465]，每次250 mg，每天1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合烏苯美司膠囊（成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20094031）治療，每次30 mg，每天1 次。兩組均治療8周后進(jìn)行評估。

1.3 觀察指標(biāo) 療效評價：療效評估按RESIST[4]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，主要包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。免疫功能指標(biāo)：分別于治療前后采集患者外周靜脈血，采用美國BD 公司流式細(xì)胞儀測定外周血CD4+/CD8+的比值及NK細(xì)胞變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料以“”表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 治療前，兩組各項指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，觀察組CD4+/CD8+比值及NK細(xì)胞均高于治療前，且觀察組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1～2。

表1 兩組治療前后CD4+/CD8+比較（）Table 1 Comparison of CD4+/CD8+level between two groups before and after treatment()

表1 兩組治療前后CD4+/CD8+比較（）Table 1 Comparison of CD4+/CD8+level between two groups before and after treatment()

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)20 21 t值2.714 2.265 P值0.012 0.030 CD4+/CD8+治療前1.224±0.146 1.195±0.147 0.630 0.533治療后1.438±0.321 1.057±0.238 4.331 0.000

表2 兩組治療前后NK%比較（）Table 2 Comparison of the percentage of NK cells between two groups before and after treatment()

組別觀察組對照組t值P值例數(shù)20 21 t值3.115 0.299 P值0.004 0.767 NK%治療前13.900±1.971 14.143±3.151 0.294 0.770治療后16.500±3.171 13.904±1.841 3.185 0.003

2.2 兩組治療前后臨床療效比較 觀察組臨床總有效率為70.0%，明顯高于對照組的38.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組臨床療效比較Table 3 Comparison of clinical efficacy in two groups

3 討論

隨著我國人口結(jié)構(gòu)老齡化、工業(yè)化進(jìn)程及環(huán)境污染等因素的累加，肺癌的發(fā)病率逐年增加，目前肺癌已成為我國惡性腫瘤發(fā)病首位。2015 年我國新發(fā)肺癌病例約為78.7 萬例，發(fā)病率為57.26/10 萬，因肺癌死亡人數(shù)約為63.1 萬例，死亡率為45.87/10萬[5]。由于肺癌臨床癥狀出現(xiàn)較晚，大部分患者就診時已處于中晚期，手術(shù)效果不佳。內(nèi)科治療有放化療、靶向、中醫(yī)中藥等，其中靶向治療具有較高的選擇性及特異性，逐漸成為治療的熱點。針對驅(qū)動基因存在突變的患者，靶向治療已被NCCN 指南確定為一線治療方案。吉非替尼于2003年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，是最早用于非小細(xì)胞肺癌的靶向藥物，其主要抗腫瘤機(jī)制為可逆性地結(jié)合EGFR 酪氨酸激酶催化區(qū)域上的鎂—三磷酸腺苷位點，阻斷EGFR 自身及底物的磷酸化，進(jìn)而阻斷EGFR 信號通路（包括腫瘤細(xì)胞的生長、增殖、血管生長、抗凋亡），最終抑制腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展，促進(jìn)其凋亡[6]。雖然吉非替尼一線用于EGFR突變陽性的非小細(xì)胞肺癌具有較好的臨床療效，但仍具有一定的不良反應(yīng)，如皮疹、腹瀉、肝功能損害、間質(zhì)性肺炎等[7]，導(dǎo)致患者免疫功能下降。

烏苯美司是從鏈霉菌屬的培養(yǎng)液中分離得到的化合物，能促進(jìn)集落刺激因子合成、提高骨髓細(xì)胞的再生及分化能力，CD13 為主要作用靶點。作用機(jī)制主要是通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而阻斷由CD13傳導(dǎo)通路引起的腫瘤細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移[8]，而肺癌細(xì)胞膜廣泛分布著CD13[9]，王志紅等[10]研究發(fā)現(xiàn)烏苯美司聯(lián)合DP 方案治療非小細(xì)胞肺癌，實驗組外周血CD4+T 細(xì)胞的數(shù)量和CD4+/CD8+比值較單用DP 方案患者明顯增高，證明烏苯美司可顯著提高腫瘤患者機(jī)體的免疫功能。另一項研究發(fā)現(xiàn)，烏苯美司聯(lián)合放化療可增加CD4+T細(xì)胞及降低CD8+T 細(xì)胞數(shù)量，并可增強(qiáng)T 細(xì)胞和NK 細(xì)胞活力，進(jìn)而促進(jìn)晚期肺癌患者的機(jī)體免疫功能提高[11]。由此可見，烏苯美司作為免疫增強(qiáng)劑，對中晚期肺癌患者放化療具有積極作用，但其與靶向藥物吉非替尼聯(lián)合應(yīng)用對肺癌患者免疫功能及療效的影響并未見文獻(xiàn)報道。

肺癌進(jìn)展與機(jī)體免疫失調(diào)關(guān)系密切，主要效應(yīng)細(xì)胞有T淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞[12]。正常情況下，T淋巴細(xì)胞亞群并不是恒定不變，而是處于動態(tài)平衡狀態(tài)中，但CD4+/CD8+的比值相對穩(wěn)定，當(dāng)肺癌患者出現(xiàn)免疫抑制時，CD4+/CD8+的比值下降[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組外周血中CD4+/CD8+比值及自然殺傷細(xì)胞（NK）與治療前比較有所增加，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。說明吉非替尼聯(lián)合烏苯美司可提高中晚期肺癌患者的免疫功能。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示吉非替尼聯(lián)合烏苯美司方案療效顯著。

綜上所述，吉非替尼聯(lián)合烏苯美司可提高中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的免疫功能，臨床療效顯著，但本研究存在一定局限性，主要為樣本量較少且研究時間相對較短，5 年生存率等指標(biāo)將在今后的進(jìn)一步工作中完善。