急性重癥潰瘍性結(jié)腸炎的治療

李俊蓉,凌方梅,陳翌東,徐明旸,朱良如

李俊蓉,凌方梅,陳翌東,徐明旸,朱良如,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科 湖北省武漢市 430022

0 引言

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)屬炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)范疇,臨床表現(xiàn)主要包括黏液膿血便、里急后重、腹痛等.其特點(diǎn)是疾病緩解期和活動(dòng)期交替發(fā)作,約20%的患者一生中會(huì)出現(xiàn)至少一次急性發(fā)作[1,2],即急性重癥潰瘍性結(jié)腸炎(acute severe ulcerative colitis,ASUC).

ASUC是一種可能危及生命的醫(yī)療緊急情況,既往該病死亡率約為30%,后由于靜脈激素的應(yīng)用及對(duì)激素非應(yīng)答者進(jìn)行及時(shí)的結(jié)腸切除術(shù),死亡率降低至5%,并在隨后的醫(yī)學(xué)發(fā)展中不斷下降[3],如今ASUC患者死亡率約為1%[4].目前ASUC的診斷參照改良Truelove&Witts標(biāo)準(zhǔn)[5](表1),涵蓋大便頻率、體溫、心率、血紅蛋白、血沉5大指標(biāo).具體為:大便≥6次/d,加上體溫＞37.8 ℃、心率＞90 bpm、血沉＞30 mm/h、血紅蛋白＜105 g/L中至少1條.滿足以上條件即可診斷ASUC.

1 一般治療

首先應(yīng)停用非甾體抗炎藥物、麻醉藥物和抗膽堿能藥物,因其可能抑制腸道蠕動(dòng),增加結(jié)腸擴(kuò)張和中毒性巨結(jié)腸風(fēng)險(xiǎn)[6,7].ASUC患者腸道炎癥嚴(yán)重,通常腹瀉頻繁,便血明顯,容易出現(xiàn)低鉀血癥、低蛋白血癥及貧血,故臨床上應(yīng)密切監(jiān)測患者電解質(zhì)、白蛋白及血紅蛋白水平,并注意補(bǔ)鉀、增強(qiáng)營養(yǎng)支持,必要時(shí)可輸血以改善貧血[8].治療時(shí)應(yīng)盡量避免口服鐵劑,因可能加重腸道刺激.關(guān)于是否需要使用抗生素,目前尚無證據(jù)支持在無感染性并發(fā)癥發(fā)生的情況下使用抗生素[9].

ASUC患者需常規(guī)排除感染性結(jié)腸炎,尤其是艱難梭狀芽胞桿菌(clostridium difficile,CDI)及巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)等感染,因合并上述病原體感染是ASUC患者對(duì)激素不敏感及需要接受搶救治療的危險(xiǎn)因素[8].研究表明,ASUC患者合并CMV結(jié)腸炎可能性更高,特別是近期接受過高劑量激素治療及入院時(shí)梅奧評(píng)分[10](表2)較高的患者.此外,有學(xué)者報(bào)道[11]對(duì)靜脈激素反應(yīng)欠佳的患者接受結(jié)腸鏡檢查,第一次結(jié)腸鏡檢查CMV陰性的患者中,42.9%的患者第二次檢查CMV轉(zhuǎn)陽,故對(duì)高劑量激素治療后反應(yīng)欠佳的患者,更應(yīng)考慮CMV感染的可能性.

2 藥物治療

2.1 一線治療(激素)作為ASUC的首選治療藥物,激素主要通過與細(xì)胞核中的糖皮質(zhì)激素受體相互作用調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng),并可干擾黏附分子的表達(dá),阻止炎癥細(xì)胞向胃腸道的遷移,抑制促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-1、IL-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)等的產(chǎn)生[12].患者入院后可靜脈滴注甲強(qiáng)龍60 mg/d,或氫化可的松400 mg/d,增加劑量并不會(huì)增加療效,但降低劑量療效會(huì)減弱.激素的治療效果最好在第3天進(jìn)行評(píng)估,若第3天無充分臨床反應(yīng),則進(jìn)行4-7 d的搶救治療,若仍無反應(yīng),可考慮結(jié)腸切除術(shù).靜脈激素?zé)o充分臨床反應(yīng)的定義如下:(1)治療第3天,大便頻率＞8次/d或大便頻率為3-8次/d伴CRP＞45 mg/L; (2)治療第7天,大便頻率＞3次/d或仍可見血便.經(jīng)謹(jǐn)慎的療效評(píng)估,ASUC患者的結(jié)腸切除率可控制在30%以內(nèi),死亡率低于1%[8,13].

激素將ASUC的死亡率從將近30%降至1%以內(nèi)[14].但研究表明,約30%的患者對(duì)靜脈激素治療無臨床反應(yīng)[15],故早期識(shí)別激素難治性ASUC患者對(duì)于及時(shí)轉(zhuǎn)換治療方案及改善預(yù)后至關(guān)重要.據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[16],激素治療后第3天C反應(yīng)蛋白/白蛋白比值(c-reactive protein/albumin ratio,CAR)升高是激素難治性ASUC的早期預(yù)測因子,最佳CAR為0.85(敏感度70%,特異度76%).對(duì)該類患者,在血白蛋白水平顯著下降之前,早期及時(shí)接受英夫利昔單抗(Infliximab,IFX)或環(huán)孢素?fù)尵戎委熆赡芨行?若治療第3天患者水樣便＜6次/d、第5天部分梅奧評(píng)分＜2分,則患者臨床復(fù)發(fā)的可能性較小[17].此外,血清降鈣素原可作為ASUC患者靜脈激素治療失敗的早期非侵入性預(yù)測標(biāo)志物,聯(lián)合糞鈣衛(wèi)蛋白可進(jìn)一步提高其預(yù)測價(jià)值[18].故而臨床醫(yī)生需對(duì)使用激素治療的ASUC患者在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間窗內(nèi)對(duì)病情進(jìn)行二次評(píng)估,謹(jǐn)慎考量搶救治療的必要性.

2.2 二線治療(搶救治療) 搶救治療的目的是促進(jìn)疾病緩解,避免激素治療無反應(yīng)的患者最終接受結(jié)腸切除術(shù).研究表明,搶救治療在2/3的激素難治性ASUC患者中是有效的[15].目前使用最廣泛的搶救治療藥物是IFX和環(huán)孢素,兩種藥物均可明顯改善患者預(yù)后.

2.2.1 英夫利昔單抗:IFX是一種以TNFα為靶點(diǎn)的嵌合免疫球蛋白單克隆抗體,目前廣泛用于治療IBD.IFX基于體重給藥,半衰期約為14 d,其藥代動(dòng)力學(xué)存在較大的個(gè)體間差異[19].研究表明[20],IFX對(duì)激素難治性ASUC總體療效令人滿意,短期及長期應(yīng)答率分別為73%和60%[21]; 短期及長期結(jié)腸切除率分別為0-50%和35%-50%.死亡率0-2%[6].

表1 所示為改良Truelove和Witts疾病嚴(yán)重程度分型標(biāo)準(zhǔn)[5]

表2 梅奧評(píng)分內(nèi)容[10]

IFX標(biāo)準(zhǔn)給藥方案為第0、2、6星期,后每8 wk接受1次治療,劑量為5 mg/kg.近年有文獻(xiàn)報(bào)道[22]標(biāo)準(zhǔn)治療方案對(duì)中重度活動(dòng)性UC有效,但對(duì)ASUC可能不同.由于IFX的半衰期在ASUC患者中更短,故推測可能需要更頻繁或更高劑量以產(chǎn)生治療效果.因此對(duì)標(biāo)準(zhǔn)給藥方式療效欠佳的患者,有文獻(xiàn)提出[23]強(qiáng)化誘導(dǎo)治療方案(更短的給藥間隔和/或更高給藥劑量)可減少早期結(jié)腸切除術(shù)的需要,對(duì)炎癥負(fù)荷重、低白蛋白血癥的患者予以10 mg/kg劑量給藥可降低并發(fā)癥發(fā)生率、短期及長期結(jié)腸切除率[24],但兩種治療方案療效的比較目前尚無統(tǒng)一結(jié)論.也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[25,26],強(qiáng)化誘導(dǎo)方案與標(biāo)準(zhǔn)治療方案療效無明顯差異.鑒于上述爭議,建議實(shí)際工作中結(jié)合患者意愿、經(jīng)濟(jì)狀況及醫(yī)師臨床經(jīng)驗(yàn)制定個(gè)體化給藥方案.

研究發(fā)現(xiàn),C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein,CRP)、白蛋白水平,糞鈣衛(wèi)蛋白、血清和糞便IFX濃度和部分梅奧評(píng)分對(duì)IFX療效均有良好的預(yù)測能力.其中IFX經(jīng)糞便失藥是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,經(jīng)糞便丟失越多,治療第6星期臨床緩解的可能性越低,未來接受結(jié)腸切除術(shù)風(fēng)險(xiǎn)越高[27].接受IFX治療的ASUC患者中,需要接受結(jié)腸切除術(shù)的患者IFX的清除率更高:當(dāng)藥物清除率≥0.627 L/d時(shí),6 mo內(nèi)行結(jié)腸切除術(shù)的的風(fēng)險(xiǎn)升高; 清除率＜0.627 L/d的患者中,超過90%患者在6 mo內(nèi)避免手術(shù).增加清除率的因素包括白蛋白降低、CRP升高、體重增加、IFX抗體的存在和未使用免疫抑制劑[28].此外,近年來發(fā)現(xiàn)腹部CT測定的肌少癥是ASUC患者需要搶救治療的一個(gè)新的預(yù)測因子[29].

2.2.2 環(huán)孢素:作為第一個(gè)被用于治療激素難治性ASUC的搶救治療藥物[30],環(huán)孢素是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,主要通過抑制T淋巴細(xì)胞活化過程中IL-2、IL-4、TNF-α等基因的轉(zhuǎn)錄,抑制細(xì)胞因子合成等減輕腸道炎癥[31]; 也有其他研究表明[32]環(huán)孢素的治療機(jī)制可能與其對(duì)中性粒細(xì)胞的抑制作用有關(guān).據(jù)統(tǒng)計(jì)[6],環(huán)孢素短期及長期應(yīng)答率分別為40%-54%和42%-50%,短期及長期結(jié)腸切除率分別為26%-47%和36%-58%,死亡率為0-5%.

環(huán)孢素作為搶救藥物時(shí)通常以靜脈注射方式給藥.與4 mg/(kg·d)相比,給藥劑量為2 mg/(kg·d)時(shí)不良反應(yīng)更小,且兩者之間結(jié)腸切除率無明顯差異[33],故通常使用2 mg/(kg·d)作為初始治療劑量.環(huán)孢素的不良反應(yīng)主要為腎毒性、癲癇發(fā)作、電解質(zhì)異常、高血壓和嚴(yán)重感染[34].環(huán)孢素治療效果與血藥濃度相關(guān)[32],其血藥濃度為150-250 ng/mL時(shí)可達(dá)到良好的治療效果[35],因此用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測血藥濃度并復(fù)查相關(guān)生化指標(biāo)以避免不良反應(yīng)的發(fā)生.

目前多數(shù)文獻(xiàn)[36-39]認(rèn)為環(huán)孢素與IFX療效無明顯差異,但也有部分文獻(xiàn)[31]認(rèn)為IFX在某些方面表現(xiàn)優(yōu)于環(huán)孢素.如有研究報(bào)道[30]接受治療3 mo,環(huán)孢素組結(jié)腸切除率為63%,而IFX組為21%(P=0.0094); 到12 mo時(shí)分別為68%vs37%(P=0.06).故該研究認(rèn)為[30]IFX治療在短期內(nèi)(3 mo)相較于環(huán)孢素可顯著降低結(jié)腸切除率,但長期(12 mo)并不明顯.在其他研究中[40],IFX治療與環(huán)孢素治療相比,前者住院時(shí)間明顯縮短(4 dvs11 d,P＜0.01),治療3年內(nèi)前者結(jié)腸切除可能性更低,第4年開始兩者結(jié)腸切除率無明顯差異[41].

2.2.3 他克莫司:他克莫司和環(huán)孢素一樣同屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑,通過抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增殖發(fā)揮作用.他克莫司一般通過口服給藥,在腸道的吸收優(yōu)于環(huán)孢素[40].他克莫司治療短期(1 mo)臨床應(yīng)答率為73%,第1 mo和12 mo的無結(jié)腸切除生存率分別為86%和69%,且并未增加嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[42].

2.3 三線治療(序貫治療) 搶救治療失敗后,還可嘗試序貫治療以避免患者最終接受結(jié)腸切除術(shù).所謂序貫治療即對(duì)環(huán)孢素治療失敗的患者在結(jié)腸切除術(shù)之前使用IFX進(jìn)行治療或反之對(duì)IFX治療失敗的患者進(jìn)行環(huán)孢素?fù)尵戎委?有數(shù)據(jù)表明[43]序貫治療在3 mo和12 mo避免結(jié)腸切除術(shù)的可能性分別為61%和41%.對(duì)于激素及IFX治療失敗的患者,環(huán)孢素治療可使60%的患者在2 wk內(nèi)達(dá)到臨床緩解[44].因此序貫治療在一定程度上為本應(yīng)接受結(jié)腸切除術(shù)的患者提供了一種額外的選擇,但目前尚無充分證據(jù)支持在搶救治療失敗后進(jìn)行序貫治療[8].由于手術(shù)時(shí)機(jī)的延遲會(huì)增加患者死亡率及并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),故臨床上需充分權(quán)衡序貫治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)并謹(jǐn)慎地做出決定.2017年歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎協(xié)會(huì)共識(shí)中指出,經(jīng)過患者、消化內(nèi)科及肛腸外科醫(yī)師討論后,可以考慮在有條件的三級(jí)醫(yī)院采取三線治療方案[9].

3 手術(shù)治療

對(duì)于部分患者來說,盡管接受了激素、IFX、環(huán)孢素等藥物治療,最終也需要行結(jié)腸切除術(shù).Subramaniam等[21]指出,即使患者在接受IFX治療后3 mo內(nèi)出現(xiàn)臨床應(yīng)答,在第30 mo時(shí)仍有12%的患者需要行結(jié)腸切除術(shù).目前認(rèn)為7 d作為藥物搶救治療時(shí)間上限是合理的,這為激素難治性ASUC患者在接受手術(shù)前使用二線藥物治療留出了時(shí)間[45].同樣,臨床、生化、影像學(xué)等特征在一定程度上提示了接受結(jié)腸切除術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)高低.如高齡、男性患者更可能需要進(jìn)行結(jié)腸切除術(shù),且3 mo、12 mo的死亡率更高[2]; 既往使用過抗TNFα類藥物或硫唑嘌呤、存在CDI感染的患者行結(jié)腸切除術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)更高[46].在相關(guān)研究中[47],糞鈣衛(wèi)蛋白在需要進(jìn)行結(jié)腸切除術(shù)的患者中顯著升高.CRP≥60 mg/L,血紅蛋白≤90 g/L,白蛋白＜30 g/L的患者3 mo內(nèi)結(jié)腸切除風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[39].經(jīng)腹部平片檢測出的小腸擴(kuò)張也與結(jié)腸切除有關(guān)[47].臨床上結(jié)合上述多項(xiàng)指標(biāo)綜合評(píng)估可以更好地預(yù)測患者疾病發(fā)展及轉(zhuǎn)歸情況.

4 其他治療

目前一些其他治療藥物,包括托法替尼、維多珠單抗等也開始應(yīng)用于ASUC的治療,如有研究報(bào)道[48]4例ASUC患者接受托法替尼治療后臨床癥狀迅速改善,CRP下降明顯.此外,腸道菌群在多種疾病中所起的作用近年來引起了人們的關(guān)注,IBD患者中發(fā)現(xiàn)了腸道微生物失調(diào)的現(xiàn)象,因此糞菌移植也為ASUC的治療提供了一種選擇[49].一些新興藥物包括抗整合素單抗、抗IL-23類藥物、阿達(dá)木單抗也開始應(yīng)用于對(duì)中重度活動(dòng)性UC的研究中[16],有可能對(duì)ASUC起到治療效果.

5 結(jié)論

綜上所述,對(duì)于ASUC的治療,目前激素仍是首選藥物,治療3 d后應(yīng)及時(shí)評(píng)估療效; 激素難治性患者應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)換為搶救治療方案,常用藥物包括IFX與環(huán)孢素,多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為兩者療效無明顯差異,均表現(xiàn)出良好的療效.若經(jīng)過4-7 d搶救治療仍無效,可考慮結(jié)腸切除術(shù).目前除在有條件的三級(jí)醫(yī)院外,一般不推薦進(jìn)行序貫治療.ASUC的治療目標(biāo)并非不惜一切代價(jià)保留腸道,相反,它的目標(biāo)應(yīng)該是盡量降低并發(fā)癥的發(fā)生和死亡率,同時(shí)最大限度地提高患者的生活質(zhì)量,臨床上需要消化內(nèi)科、胃腸外科、營養(yǎng)科等多個(gè)科室的共同協(xié)作,及時(shí)掌握轉(zhuǎn)換治療的時(shí)機(jī),做出適當(dāng)?shù)闹委煕Q策.