依達拉奉聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子對顱腦外傷患者神經(jīng)功能損傷修復(fù)的效果

陳 萍，路 楷(江陰市中醫(yī)院急診科，江陰 214400)

顱腦外傷主要是頭部受外界沖擊而導(dǎo)致腦組織、腦血管、顱骨及腦膜等發(fā)生機械性損傷，并導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)障礙、神經(jīng)纖維斷裂以及腦細胞死亡，嚴(yán)重者可引發(fā)腦疝等并發(fā)癥，具有較高的致殘率及致死率，對患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅[1]。依達拉奉是臨床常用的治療顱腦外傷的藥物之一，其可保護神經(jīng)系統(tǒng)，減緩腦組織損傷[2]。鼠神經(jīng)生長因子(mNGF)是從小鼠頜下腺分離純化的神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有促進神經(jīng)纖維再生以及提高神經(jīng)遞質(zhì)活性的功能[3-4]。mNGF聯(lián)合依達拉奉用于顱腦外傷的治療，有望為臨床開創(chuàng)新的治療方法[5]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)是神經(jīng)內(nèi)分泌細胞及神經(jīng)元中特有的酸性蛋白，臨床常用于疾病的診斷與監(jiān)測[6]。軸索過度生長抑制因子-A(Nogo-A)被證實與腦損傷有關(guān)，并在顱腦損傷后的修復(fù)中起著重要作用，可以用來評估顱腦外傷的嚴(yán)重程度[7]。本研究采用依達拉奉聯(lián)合mNGF治療顱腦外傷患者，觀察患者神經(jīng)功能損傷修復(fù)效果以及腦脊液NSE和Nogo-A的表達水平，探討mNGF聯(lián)合依達拉奉在治療顱腦外傷中的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①患者年齡為24～60歲；②患者發(fā)病48 h內(nèi)入院接受治療；③患者凝血功能正常；④患者知情并簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①哺乳或妊娠期女性；②非外傷因素致神志不清者；③合并心肝腎肺等功能異常者；④合并惡性腫瘤者；⑤精神疾病異?；驘o法配合本研究者。

1.3一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，將收治的105例符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的患者依照隨機信封法分為觀察組與對照組，觀察組共53例，男33例，女20例，年齡為(41.28±7.12) 歲，發(fā)病至入院時間為(14.82±4.12) h，致傷原因：交通傷32例，高處墜落傷11例，其他10例；對照組共52例，男31例，女21例，年齡為(42.19±8.04) 歲，發(fā)病至入院時間為(15.18±4.47) h，致傷原因：交通傷33例，高處墜落傷10例，其他9例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.4治療方法 本研究中所有患者均在入院后采用營養(yǎng)神經(jīng)、保護腦細胞及預(yù)防感染方案進行治療，對照組采用依達拉奉治療，觀察組采用依達拉奉聯(lián)合mNGF治療，對照組患者采用依達拉奉注射液(博大制藥公司，批準(zhǔn)文號H20051992)治療，使用100 mL生理鹽水溶解30 mg依達拉奉，靜脈滴注，每日2次，持續(xù)治療2周。觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上采用mNGF(北大之路生物工程有限公司，批準(zhǔn)文號S20060052，規(guī)格：18 μg·支-1)治療，每日1次深部肌肉注射，持續(xù)治療2周。

1.5觀察指標(biāo) 本研究在患者治療前后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分及格拉斯哥昏迷指數(shù)(GCS)評分對患者神經(jīng)功能及顱腦損傷嚴(yán)重程度進行調(diào)查，其中NIHSS評分越高表明患者神經(jīng)功能異常越嚴(yán)重，GCS評分越低表明患者顱腦損傷越嚴(yán)重。治療前、后采集患者空腹靜脈血，離心收集血清后采用Senlo8030型全自動生化分析儀(森龍生物)檢測患者血清中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、髓鞘堿性蛋白(MBP)和缺血修飾白蛋白(IMA)等神經(jīng)缺損指標(biāo)及NSE水平；采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)法檢測患者血中Nogo-A表達水平，并采用酶聯(lián)免疫吸附(Elisa)法檢測血清中肽類神經(jīng)遞質(zhì)表達水平，包括強啡肽(Dny-A)、血管加壓素(VAP)和神經(jīng)肽Y(NPY)，同期采用Elisa法檢測血清中核因子-κB(NF-κB)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和白細胞介素-1β(IL-1β)水平，以評估血清中炎癥因子水平；采用放射免疫試劑盒檢測血清中應(yīng)激激素水平，包括皮質(zhì)醇(Cor)、血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)、去甲腎上腺素(NE)及促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)水平。

2 結(jié)果

2.1NIHSS及GCS評分調(diào)查結(jié)果 本研究結(jié)果顯示，治療前2組患者NIHSS及GCS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者NIHSS評分降低，GCS評分升高，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后觀察組NIHSS評分顯著低于對照組(P<0.05)，GCS評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 患者NIHSS及GCS評分

2.2患者外周血神經(jīng)損傷指標(biāo)調(diào)查結(jié)果 本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者BDNF水平均升高，MBP和IMA水平均明顯降低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療后觀察組BDNF水平顯著高于對照組，MBP和IMA水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 患者外周血神經(jīng)損傷指標(biāo)調(diào)查結(jié)果

2.3患者血中肽類神經(jīng)遞質(zhì)水平檢測結(jié)果 本研究結(jié)果顯示，治療前2組患者血中肽類神經(jīng)遞質(zhì)水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者血中VAP、Dny-A及NPY水平均明顯降低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后觀察組VAP、Dny-A及NPY水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 患者血中肽類神經(jīng)遞質(zhì)水平檢測結(jié)果

2.4患者血中炎癥因子水平檢測結(jié)果 本研究結(jié)果顯示，治療前2組患者血中炎癥因子水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者血中CRP、NF-κB和IL-1β水平均明顯降低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后觀察組CRP、NF-κB和IL-1β水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 患者血中炎癥因子水平檢測結(jié)果

2.5患者血中應(yīng)激激素水平檢測結(jié)果 本研究結(jié)果顯示，治療前2組患者血中應(yīng)激激素水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組患者血中Cor、Ang Ⅱ、NE和CRH水平均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后觀察組患者血中Cor、Ang Ⅱ、NE和CRH水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 患者血中應(yīng)激激素水平檢測結(jié)果

2.6患者血中NSE及Nogo-A水平檢測結(jié)果 本研究結(jié)果顯示，治療前2組患者血中NSE及Nogo-A水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組NSE及Nogo-A水平均顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后觀察組NSE及Nogo-A水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 患者血中NSE及Nogo-A水平檢測結(jié)果

3 討論

顱腦外傷作為外部暴擊導(dǎo)致的腦組織損傷，其發(fā)生率逐年增加并成為神經(jīng)外科常見病癥。該病主要表現(xiàn)在腦組織、腦血管和神經(jīng)系統(tǒng)等嚴(yán)重受損，且病情發(fā)展迅猛，同時多伴隨腦疝等多種并發(fā)癥，具有極高的致殘率及死亡率[8]。早期有效的藥物干預(yù)是治療的關(guān)鍵，目前臨床常用的治療藥物有依達拉奉，依達拉奉是一種腦保護劑，具有羥自由基清除功能以及抗氧化作用，在顱腦外傷的治療中，其可有效降低腦組織破壞水平，抑制神經(jīng)細胞進一步損傷[9]。脂溶性的依達拉奉經(jīng)靜脈注射進入腦組織后，可有效抑制過氧化反應(yīng)，阻礙腦組織受損后的連鎖反應(yīng)，從而降低腦水腫的發(fā)生率[10]。此外，依達拉奉在清除氧自由基過程中，可以保護血管內(nèi)皮細胞，避免腦血管痙攣，從而減少腦部缺血缺氧癥狀的發(fā)生。mNGF是一種小分子神經(jīng)營養(yǎng)蛋白，其從小鼠頜下腺分離而得。多項動物實驗結(jié)果表明，其不僅可以為神經(jīng)提供營養(yǎng)，還可以促進神經(jīng)再生[11]。有研究表明，mNGF可以通過緩解髓鞘腫脹及抑制神經(jīng)變性來發(fā)揮恢復(fù)神經(jīng)功能的作用，從而有效改善神經(jīng)病變導(dǎo)致的大鼠運動功能障礙[12]。

顱腦外傷導(dǎo)致的腦組織損傷以及腦血腫會直接影響病灶部位神經(jīng)元并導(dǎo)致血腦屏障受損，大量神經(jīng)損傷因子釋放[13-14]。因此檢測與神經(jīng)損傷有關(guān)的特異性分子水平對顱腦外傷嚴(yán)重程度的判斷尤為重要[15]。NSE主要分布于神經(jīng)內(nèi)分泌組織及神經(jīng)組織中，在神經(jīng)元受損時，可以在外周血及腦脊液中檢測到NSE[16-17]。Nogo-A是軸索過度生長抑制因子(Nogo)蛋白家族的主要成員，其在中樞神經(jīng)受損后發(fā)揮抑制軸突再生的作用[18]。有研究表明，Nogo-A基因在顱腦外傷患者的腦脊液及外周血中均呈高表達，且其表達水平是評估預(yù)后的重要指標(biāo)[19-20]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者NIHSS評分明顯低于對照組，GCS評分明顯高于對照組。進一步分析發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者BDNF水平明顯高于對照組，MBP、IMA、VAP、Dny-A、NPY、CRP、NF-κB、IL-1β、Cor、Ang Ⅱ、NE及CRH水平明顯低于對照組。結(jié)果表明，觀察組患者采用依達拉奉聯(lián)合mNGF治療后可顯著改善患者的神經(jīng)功能、神經(jīng)損傷指標(biāo)、神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥因子及應(yīng)激激素水平。結(jié)果表明，采用依達拉奉聯(lián)合mNGF治療后可有效降低受損組織釋放大量炎癥介質(zhì)，降低白細胞及小膠質(zhì)細胞浸潤，降低體內(nèi)炎癥因子合成并避免腦損傷，降低患者血中神經(jīng)遞質(zhì)水平并改善腦損傷程度，加速患者病情恢復(fù)。對患者血中NSE及Nogo-A水平進行檢測發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組患者血中NSE及Nogo-A水平明顯低于對照組。分析認(rèn)為，采用依達拉奉聯(lián)合mNGF對顱腦外傷患者治療后，可有效改善患者腦實質(zhì)損傷并對患者受損顱腦區(qū)域受損神經(jīng)元進行修復(fù)。

綜上所述，采用依達拉奉聯(lián)合mNGF對顱腦外傷患者治療可有效改善患者神經(jīng)功能，加速損傷修復(fù)，并有效降低患者血中NSE和Nogo-A的表達水平。但本研究臨床樣本數(shù)較少，且并未對患者進行長期隨訪追蹤研究，有待后續(xù)深入研究。