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    坎地沙坦酯聚乙烯吡咯烷酮K30共沉淀物分散片的制備與質(zhì)量評(píng)價(jià)

    2021-02-03 06:44:58徐麗清張麗妍大連市第三人民醫(yī)院藥劑科大連116033
    西北藥學(xué)雜志 2021年1期
    關(guān)鍵詞:坎地沉淀物分散片

    徐麗清,張麗妍(大連市第三人民醫(yī)院藥劑科,大連 116033)

    坎地沙坦酯屬于血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)受體亞型高選擇性競爭拮抗劑[1-2],在臨床主治高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、充血性心力衰竭以及代謝綜合征[3]??驳厣程辊儆谏锼巹W(xué)分類系統(tǒng)(BCS)Ⅱ類藥物,在水中溶解度較差[4-5],口服生物利用度僅為15%。文獻(xiàn)報(bào)道[6-9],將難溶性藥物與聚乙烯吡咯烷酮K30 (PVP-K30)制備成共沉淀物,不僅能有效增加藥物的溶解度,加快藥物釋放,提高藥物口服生物利用度,而且共沉淀物物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,可作為中間體制備成片劑或膠囊,便于患者服用與攜帶。本研究通過共沉淀技術(shù)將坎地沙坦酯與PVP-K30制備成共沉淀物,并進(jìn)一步制備成分散片[10-11],以期增加藥物的口服生物利用度和治療效果,為坎地沙坦酯的臨床應(yīng)用提供更多選擇。

    1 儀器與試藥

    1.1儀器 YND-A1型差熱分析儀(上海盈諾精密儀器有限公司);Aeris型臺(tái)式X射線衍射儀(馬爾文帕納科公司);FTIR-8300型島津紅外光譜儀(日本島津公司);YD-1型片劑硬度儀(天津市光學(xué)儀器廠);LB-2D型崩解時(shí)限儀(天津創(chuàng)興電子設(shè)備制造廠);ZP-8型壓片機(jī)(天祥健臺(tái)制藥機(jī)械廠);ZRS-8G型智能溶出試驗(yàn)儀(天大天發(fā)科技有限公司);KH3200B型超聲波清洗器(予華儀器有限責(zé)任公司)。

    1.2試藥 坎地沙坦酯原料藥(珠海潤都股份有限公司,批號(hào)56713040205);坎地沙坦酯片(日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社,規(guī)格:4 mg,批號(hào)1207A);微粉硅膠(Aerosil 200,贏創(chuàng)德固賽中國投資有限公司);聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP-K30,上海源葉生物科技有限公司);乙醇(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司);羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、微晶纖維素、乳糖和交聯(lián)聚維酮,均購于安徽山河藥用輔料股份有限公司;預(yù)膠化淀粉(山東聊城阿華制藥有限公司);低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鎂和甘露醇,均購于湖州展望藥業(yè)有限公司;溴化鉀(百靈威科技有限公司)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物的制備 將一定比例的坎地沙坦酯與PVP-K30溶解于少量乙醇中,加入Aerosil 200,超聲30 min,使其完全分散于溶液中;再將溶液置于恒溫水浴鍋內(nèi),在50 ℃條件下不斷攪拌溶液,揮干乙醇;回收殘留的共沉淀物,將其置于真空干燥箱內(nèi)過夜,以確保乙醇溶劑完全揮發(fā);將共沉淀物經(jīng)機(jī)械粉碎后過40目篩網(wǎng),即得到坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物粉末。經(jīng)測定坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物中藥物含量為0.2 g·g-1[12-13]。

    2.2坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物表征

    2.2.1差熱分析(DTA) 使用差熱分析儀對(duì)坎地沙坦酯、Aerosil 200、PVP-K30和坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物進(jìn)行差熱分析。每份樣品稱取5 mg,置于鋁盤中,在氮?dú)獗Wo(hù)下(流速為30 mL·min-1),以每分鐘升10 ℃的掃描速率加熱,掃描溫度范圍為25~300 ℃。經(jīng)差熱分析儀測定坎地沙坦酯原料藥有2個(gè)吸熱峰,第1個(gè)吸熱峰Tm(吸熱峰對(duì)應(yīng)的溫度)值為171.3 ℃,為藥物熔點(diǎn),可以說明坎地沙坦酯是以某種結(jié)晶狀態(tài)存在;第2個(gè)吸熱峰Tm值為283.2 ℃,表示藥物在該溫度條件下碳化分解;PVP-K30具有1個(gè)較寬的吸收峰,吸熱峰Tm值為54.6 ℃,經(jīng)分析該吸熱峰是由于PVP-K30中水分蒸發(fā)吸熱所致;Aerosil 200為無機(jī)鹽,無吸收峰;坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物中藥物的吸熱特征峰消失,且無其他顯著吸熱峰,說明坎地沙坦酯在共沉淀物中以無定形存在。

    2.2.2X射線粉末衍射分析(XRD) 取坎地沙坦酯原料藥、Aerosil 200、PVP-K30和2.1項(xiàng)下制備的地沙坦酯PVP-K30共沉淀物樣品,分別進(jìn)行XRD分析,工作參數(shù)為:Cu K輻射源,輻射波長為1.542 ?,高壓40 kV,電流40 mA,掃描2θ角度范圍為3°~60°,掃描速率為0.02°·s-1。XRD分析結(jié)果顯示,Aerosil 200和PVP-K30的衍射圖完全無任何特定的衍射峰,顯示為漫射圖,這說明Aerosil 200與PVP-K30是非晶體;坎地沙坦酯的衍射圖譜中2θ角有5.8°,10.1°,11.9°,17.46°,18.84°,19.44°,20.46°,22.38°,23.43°,25.29°等多個(gè)獨(dú)特衍射峰,說明坎地沙坦酯原料藥是高度結(jié)晶態(tài);而在共沉淀物的衍射圖中,不存在坎地沙坦酯原料藥的任何吸收特征峰,這表明坎地沙坦酯的結(jié)晶度顯著降低,在共沉淀物中以非晶體形態(tài)存在。

    2.2.3傅里葉變換紅外光譜分析(FTIR) 取坎地沙坦酯原料藥、Aerosil 200、PVP-K30和2.1項(xiàng)下制備的坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物樣品,分別與溴化鉀粉末研磨后壓片,經(jīng)傅里葉變換紅外光譜掃描分析,掃描范圍為400~5 000 cm-1,分辨率為2 cm-1。經(jīng)FTIR檢測,坎地沙坦酯原料藥在3 385 cm-1處為四唑環(huán)N-H鍵的伸縮振動(dòng)吸收峰,2 924 cm-1處為芳香環(huán)上C-H鍵的伸縮振動(dòng)吸收峰,2 846 cm-1處為脂肪鏈上(-CH2,-CH3)的C-H鍵的伸縮振動(dòng)吸收峰;1 710,1 745 cm-1處為2個(gè)羰基(C=O)的特征峰,1 603 cm-1處為四唑環(huán)N-H鍵的彎曲振動(dòng)吸收峰;1 238 cm-1處為芳香環(huán)上C-N鍵的伸縮振動(dòng)吸收峰,740 cm-1為脂肪鏈上C-H鍵的彎曲振動(dòng)吸收峰;1 036 cm-1處為C-O-C的伸縮振動(dòng)吸收峰。PVP-K30的FTIR譜圖顯示,1 658 cm-1為羰基特征峰,3 450 cm-1處非常寬的譜帶表明了水分的存在,說明PVP-K30具有吸濕性,與DTA的結(jié)果相符合。Aerosil 200的光譜圖在3 426,3 105 cm-1處的寬峰是羥基(O-H)的伸縮振動(dòng)吸收峰;1 089 cm-1處為Si-O鍵的對(duì)稱伸縮振動(dòng)吸收峰,1 640 cm-1處為結(jié)晶水分子H-O-H的彎曲振動(dòng)吸收峰,820,470 cm-1處分別為Si-O鍵的反對(duì)稱伸縮振動(dòng)吸收峰和彎曲振動(dòng)吸收峰??驳厣程辊VP-K30共沉淀物的FTIR光譜圖與坎地沙坦酯原料藥相比,藥物的主要特征吸收峰無明顯變化,表明坎地沙坦酯和其他輔料之間未產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)和相互作用。

    2.3坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物分散片的制備 坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物粉碎后過80目篩,其他輔料過30目篩,按處方量將共沉淀物與輔料混合均勻,采用粉末直壓法進(jìn)行壓片[14]。制劑規(guī)格為4 mg。采用單因素考察方法,以分散片的外觀、硬度、脆碎度、崩解時(shí)限以及10 min溶出度作為評(píng)價(jià)指標(biāo),對(duì)分散片的填充劑、崩解劑和潤滑劑的用量進(jìn)行篩選。

    2.3.1填充劑種類的篩選 以硬脂酸鎂作為潤滑劑,以交聯(lián)聚維酮作為崩解劑,按處方F1~F5進(jìn)行壓片,對(duì)填充劑種類進(jìn)行篩選,見表1。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

    表1 填充劑種類篩選實(shí)驗(yàn)

    表2 填充劑篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    按照處方F1~F5制備分散片,硬度、脆碎度及崩解時(shí)限均符合要求,其中按處方F5制備的分散片在10 min時(shí)溶出度最高,因此本研究選用微晶纖維素與乳糖(1∶1)作為分散片的填充劑。

    表3 崩解劑種類篩選實(shí)驗(yàn)

    2.3.2崩解劑種類的篩選 以硬脂酸鎂為潤滑劑,微晶纖維素與乳糖(1∶1)為填充劑,按處方F6~F9進(jìn)行實(shí)驗(yàn),對(duì)崩解劑種類進(jìn)行考察,見表3。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。

    表4 崩解劑篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    按照處方F6~F9制備的分散片,硬度、脆碎度及崩解時(shí)限均符合要求,其中處方F6的崩解時(shí)限最短,且在10 min時(shí)溶出度最高,因此本研究選擇交聯(lián)聚維酮作為坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物分散片的崩解劑。

    2.3.4潤滑劑用量的篩選 以微晶纖維素與乳糖(1∶1)作為填充劑、交聯(lián)聚維酮作為崩解劑,按處方F10~F14進(jìn)行實(shí)驗(yàn),對(duì)潤滑劑硬脂酸鎂用量進(jìn)行考察,見表5。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6。

    表5 潤滑劑用量篩選實(shí)驗(yàn)

    F10、F11和F12的處方制備過程中出現(xiàn)黏沖現(xiàn)象,無法正常壓片。這是由于潤滑劑硬脂酸鎂加入量不足導(dǎo)致;而按照F14處方制備的分散片,在10 min時(shí)的溶出度明顯降低,這是由于硬脂酸鎂具有疏水性,加入量過多,減慢了藥物的溶出速度。因此本研究確定坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物分散片中硬脂酸鎂的加入量為4 mg。

    2.4體外溶出度比較 通過溶出度Ⅱ法(槳法)比較自制坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物分散片與市售坎地沙坦酯分散片的體外藥物溶出速率[15]。隨機(jī)選取用F13處方制備的坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物分散片與市售坎地沙坦酯分散片,各6片。溶出度測定條件:轉(zhuǎn)速為 50 r·min-1,溶出介質(zhì)為pH 6.8磷酸鹽緩沖液(含有3.5 g·L-1十二烷基硫酸鈉),介質(zhì)體積為900 mL,取樣時(shí)間點(diǎn)分別為5,10,15,20,30,45,60 min,測定各時(shí)間點(diǎn)的累積溶出度,結(jié)果見表7。

    表6 潤滑劑用量篩選實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    表7 坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物分散片與市售坎地沙坦酯分散片體外溶出度

    由表7可知,坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物分散片在10 min時(shí)溶出度為79.3%±0.3%,而市售坎地沙坦酯片在10 min時(shí)溶出度為22.5%±0.5%,坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物分散片的最終溶出度為96.7%±0.6%,市售坎地沙坦酯分散片的最終溶出度為86.2%±0.4%,說明本研究制備的坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物分散片的體外溶出速率明顯高于市售坎地沙坦酯分散片。

    2.5穩(wěn)定性考察 考察坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物分散片在加速(40 ℃、相對(duì)濕度為75%)條件下的穩(wěn)定性,定時(shí)取樣測定坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物分散片的晶型、崩解時(shí)限和10 min時(shí)的溶出度,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表8。

    表8 加速條件下穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    由表8可知,在加速6個(gè)月時(shí)間內(nèi),坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物分散片藥物始終以無定形存在,未發(fā)生轉(zhuǎn)晶或生成新的晶型;崩解時(shí)限基本無變化,10 min溶出度為80.2%±5.9%,未發(fā)生明顯改變。由此可見,坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物分散片穩(wěn)定性良好。

    3 討論

    溶解度低、溶出困難是導(dǎo)致坎地沙坦酯口服生物利用度低的主要原因。目前國內(nèi)外研究人員通過制劑技術(shù)來提高坎地沙坦酯的溶解度,主要包括β-環(huán)糊精包合物[16]、自乳化釋藥系統(tǒng)[17]和納米粒[18]等。這些技術(shù)雖然能提高坎地沙坦酯的溶解度,但不夠顯著,且穩(wěn)定性不佳,無法從根本上解決坎地沙坦酯生物利用度低的難題。本研究以Aerosil 200作為載體,以PVP-K30作為親水型聚合物,通過共沉淀方法將坎地沙坦酯原料藥制備成坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物,以提高坎地沙坦酯的溶出速率和溶解度。應(yīng)用DTA、FTIR及XRD對(duì)坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物進(jìn)行表征,結(jié)果顯示,制備的共沉淀物中藥物與輔料之間未發(fā)生化學(xué)作用,同時(shí)證明藥物以無定形存在,這種變化有利于坎地沙坦酯的溶出。

    由于口服分散片具有比普通片劑崩解更快的特點(diǎn),為了進(jìn)一步提高坎地沙坦酯的溶出速率和溶出度,本研究將坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物制備成口服分散片。通過對(duì)口服分散片處方中填充劑、崩解劑以及潤滑劑用量的考察,篩選出了最佳制備處方,成功制備了符合要求的坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物分散片。

    本研究對(duì)制備的坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物分散片以及市售坎地沙坦酯片進(jìn)行溶出實(shí)驗(yàn),坎地沙坦酯PVP-K30共沉淀物分散片的溶出速率以及溶出度均明顯高于市售坎地沙坦酯片,這說明本研究達(dá)到了提高坎地沙坦酯溶出速率和溶出度的目的。

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