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    注入-超聲法制備蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體的工藝研究

    2021-02-03 03:33:04馬云淑陳慶飛趙夢(mèng)蕓云南中醫(yī)藥大學(xué)昆明650500云南省第三人民醫(yī)院昆明6500云南省高校外用給藥系統(tǒng)與制劑技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室昆明650500云南省傣醫(yī)藥與彝醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室昆明650500
    西北藥學(xué)雜志 2021年1期
    關(guān)鍵詞:甲醇溶液質(zhì)體項(xiàng)下

    朱 煜,熊 磊,馬云淑,3,4*,陳慶飛,3,趙夢(mèng)蕓,3(.云南中醫(yī)藥大學(xué),昆明 650500;2.云南省第三人民醫(yī)院,昆明 6500;3.云南省高校外用給藥系統(tǒng)與制劑技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,昆明 650500;4.云南省傣醫(yī)藥與彝醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,昆明 650500)

    蒼艾揮發(fā)油組方是熊磊教授治療上呼吸道疾病的臨床經(jīng)驗(yàn)方,主要是由蒼術(shù)、艾葉和丁香等7味中藥粗粉采用水蒸氣蒸餾法提取得到的復(fù)方揮發(fā)油,其氣味芳香,具有開竅、燥濕和化濁的功效。課題組前期研究表明,蒼艾揮發(fā)油對(duì)金黃色葡萄球菌和乙型鏈球菌有一定的體外抑菌作用,且對(duì)治療上呼吸道感染有良好的作用[1],同時(shí)能有效抑制肺氣虛證大鼠肺部和咽部黏膜的炎癥反應(yīng),修復(fù)創(chuàng)傷黏膜組織[2],并有望在抑郁癥的治療中發(fā)揮良好的效果[3]。陳柏君等[4]對(duì)蒼艾揮發(fā)油化學(xué)成分進(jìn)行GC-MS分析,結(jié)果顯示,其中含量較多的2個(gè)成分為丁酚香和1,8-桉葉素,分別占42.43%,30.80%。揮發(fā)油性質(zhì)不穩(wěn)定,易受光線、氧氣、溫度和濕度的影響,可能使其顏色變深,比重和黏度增大,從而降低藥效。

    醇質(zhì)體作為新一代脂質(zhì)體,是由磷脂、高體積分?jǐn)?shù)乙醇(或丙二醇等)和水組成的具囊泡結(jié)構(gòu)的給藥載體。與普通脂質(zhì)體相比,其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、包封率較高、粒徑較小,有更好的膜流動(dòng)性,在皮膚真皮層藥物滯留量更多,易于攜帶。藥物可透過皮膚角質(zhì)層或黏膜細(xì)胞,是良好的皮膚與黏膜給藥載體[5-7],在局部和全身治療方面具有很好的應(yīng)用前景。故本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體的制備工藝,以提高揮發(fā)油的穩(wěn)定性,保證制劑質(zhì)量,減少皮膚和黏膜刺激性,延長(zhǎng)藥效,為中藥揮發(fā)油外用制劑的研制提供參考。

    1 儀器與試藥

    1.1儀器 CP124C型電子天平(奧豪斯儀器有限公司);Brookhaven型激光粒度儀(美國(guó)布魯克海文儀器公司);FS-300N型超聲波處理器(上海生析超聲儀器有限公司);UV-2450型紫外掃描儀(日本島津公司);UV-6000T型紫外分光光度計(jì)(上海元析儀器有限公司);JEM-2100型透射電子顯微鏡(日本電子株式會(huì)社);DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司)。

    1.2試藥 蒼艾揮發(fā)油,實(shí)驗(yàn)室自制;蒼術(shù)、艾葉、花椒、藿香、佩蘭、丁香和白豆蔻藥材(批號(hào)分別為181201,170343,182516,183121,171153,180789,181304),均購自云南自然谷生物開發(fā)有限公司;大豆卵磷脂(批號(hào)613M023),北京索萊寶科技有限公司;石油醚(批號(hào)20151103),成都市科隆化學(xué)品有限公司;丁香酚對(duì)照品(質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99.6%,批號(hào)201716),中國(guó)食品藥品檢定研究院;其余試劑均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體的制備 采用注入-超聲法制備蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體。精密稱取處方量的蒼艾揮發(fā)油、大豆卵磷脂和無水乙醇,置于棕色西林瓶中,40 ℃環(huán)境下用磁力攪拌器以200 r·min-1攪拌0.5 h,然后向西林瓶中緩慢、勻速滴加40 ℃純凈水3.5 mL,攪拌至充分溶解并將其移至10 mL離心管中,冰水浴探頭超聲:45 W 2 min→75 W 2 min→105 W 2 min→135 W 2 min,最后用0.45 μm微孔濾膜過濾,即得質(zhì)量濃度為0.1 g·mL-1的蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體。

    2.2蒼艾揮發(fā)油紫外測(cè)定波長(zhǎng)的確定 取蒼艾揮發(fā)油,用適量甲醇稀釋,在200~800 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行紫外掃描,結(jié)果表明,蒼艾揮發(fā)油在280 nm波長(zhǎng)附近有最大吸收峰,故確定280 nm為其測(cè)定波長(zhǎng)。

    2.3蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體包封率的測(cè)定 包封率是指醇質(zhì)體中被包載的藥物量在總投藥量中所占的比例,是衡量醇質(zhì)體質(zhì)量的重要指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)采用石油醚萃取-紫外法[8]測(cè)定蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體的包封率,吸取適量2.1項(xiàng)下制備的蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體,加甲醇破乳,定容,于280 nm波長(zhǎng)處檢測(cè)其吸光度值A(chǔ),記為A1;另取同體積蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體,加同體積石油醚萃取3次,取下層醇質(zhì)體層加甲醇破乳,定容,于280 nm波長(zhǎng)處檢測(cè)其吸光度值A(chǔ),記為A2,計(jì)算包封率:包封率=A2÷A1×100%。

    2.4方法學(xué)考察

    2.4.1溶液的配制 精密稱取蒼艾揮發(fā)油0.01 g,置于10 mL量瓶中,加甲醇定容、搖勻,即得質(zhì)量濃度為1 mg·mL-1的蒼艾揮發(fā)油甲醇儲(chǔ)備液;取蒼艾揮發(fā)油甲醇儲(chǔ)備液0.2,0.4,0.6 mL,分別經(jīng)甲醇稀釋10倍,即得質(zhì)量濃度分別為20,40,60 μg·mL-1的蒼艾揮發(fā)油甲醇溶液。另取蒼艾揮發(fā)油0.01 g,置于10 mL量瓶中,以石油醚定容、搖勻,即得質(zhì)量濃度為1 mg·mL-1的蒼艾揮發(fā)油石油醚儲(chǔ)備液。取2.1項(xiàng)下制備的質(zhì)量濃度為0.1 g·mL-1的蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體2,4,6 μL,分別用甲醇稀釋10倍,即得質(zhì)量濃度分別為20,40,60 μg·mL-1的蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體甲醇溶液。同2.1項(xiàng)下方法,不加蒼艾揮發(fā)油,得空白醇質(zhì)體,再以適量甲醇稀釋,即得空白醇質(zhì)體甲醇溶液。取丁香酚對(duì)照品適量,以甲醇溶解,即得丁香酚對(duì)照品溶液。

    2.4.2專屬性考察 分別取2.4.1項(xiàng)下制備的質(zhì)量濃度為40 μg·mL-1的蒼艾揮發(fā)油甲醇溶液、40 μg·mL-1蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體甲醇溶液、空白醇質(zhì)體甲醇溶液以及丁香酚對(duì)照品溶液,在200~800 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行紫外掃描,結(jié)果見圖1。由圖1可知,空白醇質(zhì)體甲醇溶液在280 nm波長(zhǎng)處無吸收峰,對(duì)蒼艾揮發(fā)油指標(biāo)性成分丁香酚的測(cè)定無干擾。

    圖1 紫外掃描圖

    2.4.3標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 分別量取2.4.1項(xiàng)下制備的蒼艾揮發(fā)油甲醇儲(chǔ)備液和蒼艾揮發(fā)油石油醚儲(chǔ)備液各0.15,0.20,0.25,0.30,0.35,0.40,0.45,0.50 mL,分別置于16個(gè)10 mL量瓶中,分別加甲醇和石油醚定容,搖勻,于280 nm波長(zhǎng)處檢測(cè),以吸光度值A(chǔ)為縱坐標(biāo)(y)、溶液質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)(x)進(jìn)行線性回歸,得方程:y1=0.015 5x1-0.077 9(R12=0.999 7),y2=0.014 5x2-0.010 3(R22=0.999 1),2種溶液質(zhì)量濃度均在15.00~50.00 μg·mL-1范圍內(nèi)與吸光度值呈良好的線性關(guān)系。

    2.4.4精密度實(shí)驗(yàn) 分別取2.4.1項(xiàng)下制備的質(zhì)量濃度分別為20,40,60 μg·mL-1的蒼艾揮發(fā)油甲醇溶液和蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體甲醇溶液,各3份,分別于280 nm波長(zhǎng)處連續(xù)測(cè)定其吸光度值A(chǔ)。結(jié)果3種質(zhì)量濃度的蒼艾揮發(fā)油甲醇溶液的RSD值分別為0.09%,0.08%,0.09%,3種質(zhì)量濃度的蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體甲醇溶液的RSD值分別為0.30%,0.20%,0.09%,表明儀器精密度良好。

    2.4.5穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 分別取2.4.1項(xiàng)下制備的質(zhì)量濃度均為40 μg·mL-1的蒼艾揮發(fā)油甲醇溶液和蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體甲醇溶液,于第0,2,4,6,8,10,12 h在280 nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度值A(chǔ),2種溶液的RSD值分別為0.80%,0.25%,表明溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

    2.4.6重復(fù)性實(shí)驗(yàn) 取2.1項(xiàng)下同批次蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體6份,分別用甲醇稀釋至質(zhì)量濃度為40 μg·mL-1,在280 nm波長(zhǎng)處測(cè)定其吸光度值A(chǔ),RSD值為0.36%,表明實(shí)驗(yàn)重復(fù)性良好。

    2.4.7蒼艾揮發(fā)油在石油醚中的回收率 精密量取2.4.1項(xiàng)下制備的不同體積的蒼艾揮發(fā)油石油醚儲(chǔ)備液150,300,450 μL,分別置于10 mL量瓶中,加石油醚定容,配制成低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度的蒼艾揮發(fā)油石油醚溶液,分別于280 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度值A(chǔ);另取不同體積的蒼艾揮發(fā)油石油醚儲(chǔ)備液150,300,450 mL,分別加適量空白醇質(zhì)體,物理混合,用同體積石油醚萃取3次,取上層石油醚定容至10 mL量瓶中,分別于280 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度值A(chǔ)。結(jié)果表明,3個(gè)質(zhì)量濃度的蒼艾揮發(fā)油石油醚溶液中的蒼艾揮發(fā)油的平均回收率在100.04%~100.10%范圍內(nèi),RSD值均小于1.53%,表明游離藥物與醇質(zhì)體可以較好地分離[8]。

    2.4.8蒼艾揮發(fā)油在空白醇質(zhì)體中的回收率 精密量取2.4.1項(xiàng)下制備的不同質(zhì)量濃度的蒼艾揮發(fā)油甲醇儲(chǔ)備液,分別置于10 mL量瓶中,加甲醇定容,配制成低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度的蒼艾揮發(fā)油甲醇溶液,分別于280 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度值A(chǔ);另取不同體積的蒼艾揮發(fā)油甲醇儲(chǔ)備液,加適量空白醇質(zhì)體,混合,再加甲醇破乳,定容至10 mL,分別于280 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度值A(chǔ)。結(jié)果表明,3個(gè)質(zhì)量濃度的蒼艾揮發(fā)油甲醇溶液中的蒼艾揮發(fā)油的平均回收率在99.50%~100.60%范圍內(nèi),RSD值均小于0.65%,表明空白醇質(zhì)體對(duì)蒼艾揮發(fā)油的吸光度值A(chǔ)無明顯影響[8]。

    2.5正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果 在單因素考察和大量預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,選擇對(duì)蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體包封率影響較大的乙醇體積分?jǐn)?shù)(A)、大豆卵磷脂質(zhì)量分?jǐn)?shù)(B)和乳化溫度(C)為考察因素,空白因素(D)作為誤差項(xiàng),各因素選取3個(gè)水平,以包封率為評(píng)價(jià)指標(biāo),設(shè)計(jì)L9(34)正交實(shí)驗(yàn),因素與水平見表1,實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2,方差分析結(jié)果見表3。

    表1 正交實(shí)驗(yàn)因素與水平

    表2 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    表3 方差分析結(jié)果

    由表2和表3可知,3個(gè)因素對(duì)蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體包封率的影響順序?yàn)锳>C>B,其中乙醇體積分?jǐn)?shù)(A)和乳化溫度(C)對(duì)醇質(zhì)體的包封率有顯著影響,故選擇最優(yōu)方案A2C3,出于經(jīng)濟(jì)性考慮,選擇大豆卵磷脂質(zhì)量濃度(B)為B1方案,因此確定制備蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體的優(yōu)選工藝為A2B1C3,即固定蒼艾揮發(fā)油質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%,乙醇體積分?jǐn)?shù)為30%,大豆卵磷脂質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.8%,乳化溫度為40 ℃。

    2.6優(yōu)選工藝驗(yàn)證 按照2.5項(xiàng)下優(yōu)選工藝制備3批蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體,按照2.3項(xiàng)下方法測(cè)定包封率,3批蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體的平均粒徑為(78.64±1.05) nm,平均包封率為82.23%±1.16%,該制備工藝穩(wěn)定,重復(fù)性較好。

    2.7蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體的質(zhì)量評(píng)價(jià)

    2.7.1表觀形態(tài) 取2.1項(xiàng)下制備的蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體,日光下觀察呈乳白色半透明溶液。另取適量蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體稀釋數(shù)倍,滴于銅網(wǎng)上,用磷鎢酸負(fù)染,晾干,透射電鏡下觀察其形態(tài)并拍照,可見蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體呈類圓形囊泡,表面光滑,大小分布均勻,見圖2。

    圖2 透射電鏡圖

    2.7.2粒徑及Zeta電位 取2.1項(xiàng)下制備的蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體,在常溫第0和15天分別用0.5 mL純凈水稀釋25倍,用激光粒度儀在20 ℃下測(cè)定其粒徑及Zeta電位,結(jié)果見表4。由表4可知,優(yōu)選工藝制得的蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體在常溫下放置15 d后,粒徑和Zeta電位無明顯改變。

    表4 粒徑及Zata電位

    3 討論

    醇質(zhì)體常用的制備方法有薄膜分散法[9-10]、注入法[11-12]和注入-超聲法[13-14]等。本實(shí)驗(yàn)所用的注入-超聲法是在注入法的基礎(chǔ)上,將脂溶性的蒼艾揮發(fā)油和大豆卵磷脂先溶于乙醇中,注入純水,并將所得的溶液用冰水浴探頭超聲后,再用微孔濾膜過濾,使制得的蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體勻質(zhì)化,體系較穩(wěn)定。本實(shí)驗(yàn)所制得的蒼艾揮發(fā)油醇質(zhì)體在常溫中保存15 d后,外觀形態(tài)仍為乳白色半透明液體,無沉淀、無油水分離現(xiàn)象,粒徑和Zeta電位無明顯變化。此制備工藝操作簡(jiǎn)單可行,條件易控制,適用于大量醇質(zhì)體的制備,有利于投入工業(yè)化生產(chǎn),但在制備過程中應(yīng)謹(jǐn)慎處理每一個(gè)步驟,如乙醇、純水注入的速度一定要緩慢且勻速,滴入速度不超過20滴·min-1。

    醇質(zhì)體包封率的測(cè)定方法常采用凝膠柱色譜法[15-16]、透析法[17-18]、超速離心法[19-20]和萃取法[8]等。其中,凝膠柱色譜法常用的凝膠為水溶性凝膠,透析法常用的透析介質(zhì)為水溶液??紤]到蒼艾揮發(fā)油脂溶性強(qiáng),故不適宜采用凝膠柱色譜法和透析法,故選用石油醚萃取法。本實(shí)驗(yàn)還分別考察了蒼艾揮發(fā)油在石油醚和空白醇質(zhì)體中的回收率,結(jié)果表明,石油醚萃取分離游離藥物的方法可行,實(shí)驗(yàn)成本較低,方法重復(fù)性較好。研究表明,乙醇對(duì)皮膚和黏膜有輕微毒性,還應(yīng)對(duì)該制劑的皮膚刺激性和纖毛毒性進(jìn)行研究。

    醇質(zhì)體作為一種高效的經(jīng)皮和經(jīng)鼻腔給藥載體,隨著醇質(zhì)體促滲機(jī)制研究的不斷深入,在中藥復(fù)方現(xiàn)代制劑中的應(yīng)用將更加廣泛。

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