苯乙烯類熱塑性彈性體的生物功能改性研究進(jìn)展

孫振龍,閆順杰*,周容濤,張楨焱*,李曉萌,殷敬華

(威高集團(tuán)有限公司a.醫(yī)用植入器械國(guó)家工程實(shí)驗(yàn)室;b.山東省醫(yī)用植入器械技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,山東 威海264210)

苯乙烯類熱塑性彈性體(TPS)是近年來(lái)產(chǎn)量最大、發(fā)展最快的一種熱塑性彈性體材料[1-2]。TPS是由陰離子無(wú)終止型聚合反應(yīng)合成的嵌段共聚物,在室溫下TPS是以在單一高聚物的鏈內(nèi)或由組成材料而形成的相互貫穿的基體內(nèi)存在軟硬鏈段(或相)為特征的。TPS屬于三嵌段共聚物,其分子兩端由聚苯乙烯(PS)構(gòu)成,分子中間段為具有橡膠性質(zhì)聚烯烴(如:聚丁二烯、聚異戊二烯、乙烯丙烯共聚物、乙烯丁烯共聚物和聚異丁烯等)。其中,PS作為TPS的硬段(塑料段),聚烯烴作為TPS的軟段(橡膠段)。從分子鏈結(jié)構(gòu)看,TPS可分為線型嵌段苯乙烯類熱塑性彈性體和星型苯乙烯類熱塑性彈性體;從組成上可分為兩大類,一類是橡膠相為不飽和鏈構(gòu)成,品種主要有苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS);另一類是橡膠相為飽和鏈構(gòu)成,主要品種有苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯(SEBS)[3]。

TPS在常溫下顯示硫化橡膠特性,而在高溫下會(huì)發(fā)生塑性流動(dòng)。這是因?yàn)樵撉抖喂簿畚镏杏捕魏蛙浂?個(gè)組分相應(yīng)有2個(gè)分離相,且有各自的玻璃化溫度(Tg)。對(duì)于PS硬段,其Tg約為70～80℃,而聚烯烴軟段的Tg約在－40 ℃以下。PS硬段在室溫下失去流動(dòng)性,相互締合或“交聯(lián)”發(fā)生固化,形成物理交聯(lián)區(qū)域。這些締合區(qū)域的直徑為30 nm左右,能夠呈現(xiàn)出補(bǔ)強(qiáng)劑的作用。聚烯烴中間相比較柔順,賦予TPS一定的柔順性[4]。這種由PS硬段和聚烯烴軟段形成的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),與硫化橡膠中的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)有相似之處,從而使TPS表現(xiàn)出熱塑性彈性體特征(圖1)。

按中間嵌段組成分類,商業(yè)化的TPS主要為苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-異丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIBS)、聚苯乙烯-b-聚乙烯-co-丁烯-b-聚苯乙烯(SEBS)和聚苯乙烯-b-聚乙烯-co-丙烯-b-聚苯乙烯(SEPS)5 大類(圖2)。最早工業(yè)化的SBS和SIS,由于分子鏈上存在有大量活潑不飽和烯烴雙鍵,耐熱性、耐磨性能較差。將SBS、SIS進(jìn)行催化加氫處理后,可以得到分子主鏈基本不含烯烴雙鍵的SEBS和SEPS。相比于催化加氫處理前SBS和SIS,SEBS和SEPS在保持熱塑性彈性體特征的同時(shí),其耐熱性、耐磨性、耐老化性和力學(xué)性能均得到明顯提升。而分子主鏈上不含不飽和雙鍵,同時(shí)不存在較易于降解的叔碳結(jié)構(gòu)的SIBS,其耐老化穩(wěn)定性更好[5]。

圖1 TPS材料的典型TEM 照片和相分離下物理交聯(lián)結(jié)構(gòu)示意圖[4]Fig.1 Typical TEM picture of TPS and schematic illustration of the physical crosslinked phase separation[4]

圖2 SBS、SEBS、SEPS、SIS和SIBS的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.2 Chemical structures of SBS,SEBS,SEPS,SIS and SIBS

1 苯乙烯類熱塑性彈性體的高性能化與功能化

由于具有獨(dú)特?zé)崴苄詮椥泽w特征,TPS熱穩(wěn)定性、物理機(jī)械性能好,可實(shí)現(xiàn)多次加工。另外,TPS具有優(yōu)良的生物相容性、對(duì)人體和環(huán)境友好,在藥物與血液的輸注和儲(chǔ)存等體外醫(yī)用領(lǐng)域[6]以及心臟支架藥物涂層[7-8]、軟組織替代[9]等體內(nèi)植入領(lǐng)域得到了相關(guān)應(yīng)用。

需要注意的是,醫(yī)用領(lǐng)域的多樣性對(duì)材料的物理、化學(xué)和生物等性能要求差異較大,因此對(duì)TPS進(jìn)一步進(jìn)行物理、化學(xué)改性,提高其性能、獲得新功能,可以滿足不同的性能要求。目前,TPS 高性能化與功能化的研究,主要集中在調(diào)控物理機(jī)械性能、改善生物相容性和賦予生物功能性等方面。

1.1 調(diào)控物理機(jī)械性能

苯乙烯類熱塑性彈性體常被用作制備輸液導(dǎo)管、注射器、密封圈以及血液袋等醫(yī)療器械,但剛性大、密度高以及耐熱性較差的特點(diǎn)限制了TPS類高分子材料在醫(yī)療器械領(lǐng)域更大的應(yīng)用。采用溶液或熔融共混的方式對(duì)TPS進(jìn)行合金化改性,將賦予其更高的韌性和耐熱變形性,而且這種方法簡(jiǎn)單易行,能有效增強(qiáng)TPS類醫(yī)療器械的使用性能,且易于工業(yè)化放大,是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。

研究表明,將等規(guī)PP 分別與SEBS和SBS進(jìn)行共混改性,除了共混物的抗沖擊強(qiáng)度得到提高外,PP-SEBS共混物的抗輻照性能還得到有效改善[10]。向SEBS和SIS中不論以0°還是以90°流向共混高沖擊強(qiáng)度聚苯乙烯(HIPS),隨著添加量的增加,合金的彈性模量、屈服強(qiáng)度、斷裂強(qiáng)度、硬度和熱變形溫度等都會(huì)隨之增大,而斷裂伸長(zhǎng)率會(huì)相應(yīng)地下降[11]。在低應(yīng)變條件下,無(wú)需額外使用增容劑,芳綸短纖維即可增強(qiáng)SEBS。而在堿水解處理纖維與反應(yīng)性相容劑共同作用時(shí),纖維和基體材料間可發(fā)生化學(xué)結(jié)合,界面結(jié)合強(qiáng)度得到顯著改善,合金的拉伸強(qiáng)度進(jìn)一步提高[12-13]。

SAENGSUWAN 等[14]綜合考察了有機(jī)蒙脫土、液晶聚合物和碳納米管一系列增強(qiáng)劑對(duì)SEBS熱性能的影響。研究發(fā)現(xiàn),上述3種添加劑,尤其是有機(jī)蒙脫土和碳納米管,均可顯著提高SEBS的熱穩(wěn)定性?；旌象w系的熱分解晗低于純彈性體體系,且隨著添加劑含量增加而大幅度下降。

1.2 改善生物相容性

1.2.1 本體前化學(xué)功能化

前化學(xué)功能化通常在TPS合成過(guò)程中,利用具有特殊官能團(tuán)的單體進(jìn)行聚合反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)[15-17]。

SIPOS等[15-16]利用活性陽(yáng)離子聚合制備了以羥基苯乙烯為硬段、異丁烯為軟段的新型三嵌段共聚物PHOS-b-PIB-b-PHOS。該共聚物具有良好的物理性能,還可通過(guò)乙?；磻?yīng)調(diào)節(jié)聚合物的極性,是一種理想的藥物洗脫支架涂層材料。聚合物自身呈現(xiàn)的親水性以及藥物-聚合物間良好的混溶性(圖3),使該新型三嵌段共聚物對(duì)紫杉醇的緩釋性能得到有效改善。

圖3 嵌段共聚物涂覆支架的AFM 照片[15-16]Fig.3 AFM topography of block copolymer coated stents[15-16]

WU 等[17]則以4-(2-(叔丁基二甲基硅氧烷)乙基)苯乙烯和異丁烯為單體制備了前驅(qū)體聚(((叔丁基二甲基硅氧烷)乙基)苯乙烯)-異丁烯-(((叔丁基二甲基硅氧烷)乙基)苯乙烯)(PTBDMES-b-PIB-b-PTBDMES),并將其水解后得到聚((羥乙基苯乙烯)-異丁烯-(羥乙基苯乙烯))(PHOES-b-PIB-b-PHOES)(圖4)。研究表明,上述聚合物均有典型的三嵌段共聚物的特征。由于極性羥基基團(tuán)的存在,PHOES-b-PIB-b-PHOES表現(xiàn)出更高的Tg。

1.2.2 本體后化學(xué)改性

將生物相容性或生物活性物質(zhì)引入現(xiàn)有TPS體系中,是改善其生物相容性的另一有效途徑。以硫酸乙酰為磺化試劑,ZHU 等[18]在SIBS的苯環(huán)上引入磺酸基,從而制備了磺化SIBS(S-SIBS)(圖5),并將其涂覆藥物洗脫支架(DES)。研究表明:含有磺酸基的S-SIBS涂層表現(xiàn)出良好的血液相容性,并促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附。與裸金屬支架相比,S-SIBS涂覆支架(DES Plus S-SIBS)不僅同樣能夠抑制冠狀血管新生內(nèi)膜的增生,而且不會(huì)引發(fā)血管壁的炎癥反應(yīng)。

YANG 等[19]創(chuàng)新地采用乙烯基吡咯烷酮(NVP)輔助接枝方法實(shí)現(xiàn)了聚乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯(PEGM)對(duì)SEBS的高效接枝。新熔融方法下單體發(fā)生共聚副反應(yīng)的概率有效降低(圖6),接枝聚合物未出現(xiàn)明顯的降解或交聯(lián)。相比于非輔助接枝方法,PEGM 功能單體接枝量至少提高了4 倍,從而有效降低了SEBS材料對(duì)蛋白的吸附量,其抗血小板黏附性能得到明顯改善。

圖5 SIBS的磺化反應(yīng)[18]Fig.5 Schematic representation of the sulfonated SIBS[18]

圖6 NVP輔助單體接枝機(jī)理示意圖[19]Fig.6 Schematic illustration of the NVP-assisted grafting[19]

YUAN 等[20]將芐基氯引入SIBS中的聚苯乙烯段中,利用芐基氯與叔胺的反應(yīng)活性制備季胺化SIBS樣品,并通過(guò)CAPS緩沖液的水解作用將季銨化樣品的末端甲氧基解離,得到具有羧酸內(nèi)鹽結(jié)構(gòu)的表面(圖7)。結(jié)果顯示,季胺化樣品具有優(yōu)異的殺菌活性,內(nèi)鹽化樣品能夠有效抑制蛋白質(zhì)、血小板、紅細(xì)胞及細(xì)菌在其表面的黏附。此方法提高了SIBS的血液相容性和抗菌性能,其在血液接觸類介入器械中具有潛在使用價(jià)值。

圖7 季銨鹽殺菌-內(nèi)鹽抗污轉(zhuǎn)化表面的制備[20]Fig.7 Preparation of antibacterial surface that can switch from bactericidal to antifouling[20]

1.2.3 TPS的表面改性

對(duì)TPS 材料進(jìn)行表面改性,可以在保證TPS原有機(jī)械性能的同時(shí),獲得基底材料原先不具備的表面性能(如潤(rùn)濕性、抗污、抗菌和細(xì)胞整合性)。

LUAN 等[21]先用等離子預(yù)處理SEBS表面,使二苯甲酮光敏劑更均勻地分布在表面,從而使光引發(fā)接枝的NVP鏈在宏觀和微觀尺度上呈現(xiàn)良好的均一性。對(duì)比未改性表面,接枝改性的SEBS膜潤(rùn)濕性得到顯著提高,抗蛋白吸附和抗血小板黏附性能更優(yōu)越(圖8)。

圖8 等離子預(yù)處理與光引發(fā)劑協(xié)同引發(fā)表面接枝及改性表面血小板黏附情況[21]Fig.8 Surface graft polymerization via a technique of UV-induced graft polymerizationcombined with plasma pre-treatment and platelets adhesion on the surface modified substrate[21]

LI等[22-23]分別采用“Grafting from”和“Grafting to”紫外接枝聚合改性技術(shù)將透明質(zhì)酸(HA)引入SEBS表面?！癎rafting from”紫外接枝表面的性質(zhì)和形貌在微觀和宏觀上不均一,而通過(guò)“Grafting to”的接枝方式,在水溶液中構(gòu)建了不同相對(duì)分子質(zhì)量HA負(fù)載的SBC表面,從而避免了HA 接枝鏈長(zhǎng)度不均一的問(wèn)題。HA能與細(xì)胞表面的受體發(fā)生相互作用,促進(jìn)細(xì)胞的增殖。此外,HA 修飾的表面具有適度的潤(rùn)濕性,有利于維持其表面吸附蛋白的構(gòu)象,從而更好地介導(dǎo)細(xì)胞在表面上的鋪展和增殖生長(zhǎng)。

基于仿貽貝表面黏附改性技術(shù),YUAN 等[24]在SIBS表面黏附了穩(wěn)定的聚多巴胺反應(yīng)層,隨后先后化學(xué)固定HA 和殼聚糖(CS)。研究表明,SIBS共接枝CS和HA 后,總細(xì)胞鋪張面積和單細(xì)胞鋪展面積均明顯地增大,有利于細(xì)胞的黏附與鋪展。同時(shí)該表面不僅顯著地抑制細(xì)菌黏附,而且具有很強(qiáng)的殺菌性能。

YUAN 等[25]采用紫外光接枝聚合方法,在SIBS表面接枝聚丙烯酸羧基乙酯刷(PCA),通過(guò)碳二亞胺復(fù)合物活化羧基與核酸酶上胺基反應(yīng),構(gòu)建核酸酶改性的抗菌表面。由于細(xì)菌胞外核酸在促進(jìn)細(xì)菌黏附、維持細(xì)菌生物膜穩(wěn)定中起到極為重要的作用,利用核酸酶切斷核酸鏈,可以抑制細(xì)菌生物膜的形成。實(shí)驗(yàn)表明,脫氧核糖核酸酶(DNase)和核糖核酸酶改性樣(RNase)均表現(xiàn)出優(yōu)異的抗細(xì)菌黏附性能和抑制生物膜形成性能(圖9)。

圖9 DNase和RNase在表面化學(xué)固定及其表面抗細(xì)菌生物膜效果[25]Fig.9 Chemical immobilization of DNase and RNase on surfaces and their antibiofilm properties[25]

1.3 賦予生物功能性

將具有導(dǎo)電或磁性的功能劑引入到TPS體系或者利用對(duì)本體材料后化學(xué)改性方法,可賦予基體聚合物新的生物功能。研究表明,采用靜電紡絲技術(shù)制備的Ppy(聚吡咯)/SIBS 復(fù)合納米纖維,神經(jīng)細(xì)胞在具有電活性和良好生物相容性Ppy誘導(dǎo)下,會(huì)沿著納米纖維膜導(dǎo)向性黏附和生長(zhǎng)[26]。

單壁碳納米管(SWNT)對(duì)于改善TPS的機(jī)械性能、熱穩(wěn)定性能和導(dǎo)電性能也有積極作用[27-29]。GILMORE 等[28]通過(guò)脈沖超聲波處理技術(shù),將SWNT 均勻地分散于SIBS溶液中,制備了具有良好的細(xì)胞相容性SWNT/SIBS合金。研究發(fā)現(xiàn):隨著SWNT 添加量的增大,制備涂層的導(dǎo)電率升高,在添加量為0.25%(質(zhì)量比體積)時(shí)導(dǎo)電率達(dá)到最高值10 S·cm－1。在SWNT 添加量0.05%～0.25%范圍內(nèi),L929細(xì)胞的活力沒(méi)有收到到抑制,合金表現(xiàn)出良好的細(xì)胞相容性。SIBS原膜和添加SWNT 后SIBS膜的L-929細(xì)胞形貌圖見(jiàn)圖10。

圖10 SIBS原膜和添加SWNT后SIBS膜的L-929細(xì)胞形貌圖[28]Fig.10 L-929 cells growing on neat SIBS films and SWNT incorporated SIBS films[28]

2 結(jié)論與展望

苯乙烯類熱塑性彈性體(TPS)作為硫化橡膠制品或聚氯乙烯制品的替代材料,具有優(yōu)良的物理機(jī)械性能、人體和環(huán)境友好性,在藥物血液輸注儲(chǔ)存、心臟支架藥物涂層、軟組織替代等醫(yī)療領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注,其產(chǎn)量也呈現(xiàn)逐年增加的趨勢(shì)。

盡管TPS具有熱穩(wěn)定性、物理機(jī)械性能好的特質(zhì),但其應(yīng)用領(lǐng)域的多樣性對(duì)材料的物理、化學(xué)和生物等性能要求差異較大,因此對(duì)TPS 進(jìn)一步地物理、化學(xué)改性是提高其性能,獲得新功能,滿足不同性能要求的有效途徑。通過(guò)物理性能調(diào)控、前化學(xué)功能化和后改性方法,并對(duì)其結(jié)構(gòu)-性能進(jìn)行深入研究,可以實(shí)現(xiàn)TPS微觀不均相結(jié)構(gòu)的控制以及提高與其它共混物(如聚合物、添加劑)的相容性,從而極大地提高TPS基底材料或復(fù)合材料性能。

針對(duì)TPS在不同醫(yī)療領(lǐng)域中實(shí)際性能要求,這就需要對(duì)不同醫(yī)療器械進(jìn)行“量身改性”。在TPS引入生物相容性物質(zhì)(如透明質(zhì)酸),通過(guò)調(diào)控材料表面與細(xì)胞表面的相互作用,可以更好地介導(dǎo)細(xì)胞在表面上的黏附、鋪展和增殖行為。通過(guò)表面季銨鹽化或引入抗菌酶,從而賦予TPS抗感染性能,將有效降低醫(yī)療器械在存儲(chǔ)、使用過(guò)程引發(fā)醫(yī)療器械相關(guān)感染的風(fēng)險(xiǎn)。由此可見(jiàn),在保持TPS優(yōu)良機(jī)械性能的同時(shí),使其獲得血液相容、細(xì)胞整合、抗感染等新功能,這將有助于拓展TPS在不同醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用。