EGFR敏感突變陰性非小細胞肺癌腦轉移患者臨床特征

朱以香 張燁

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌最常見的病理類型，7.4%-10%的NSCLC患者初診合并腦轉移，30%-50%的患者病程中會發(fā)生腦轉移[1-5]。敏感基因的發(fā)現(xiàn)以及相應的靶向藥物出現(xiàn)是近些年肺癌的重大進展，NSCLC中最常見的敏感基因突變類型為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變，占10%-40%[6,7]，其他相對常見的間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）及原癌基因-1受體酪氨酸激酶（c-rosoncogene 1-receptor tyrosine kinase,ROS1）擴增/融合發(fā)生率較低，僅為3%-5%[8,9]。有研究報道了EGFR敏感突變的NSCLC合并腦轉移的發(fā)病特征，但是缺乏對陰性患者的深入探索。目前，除外ALK等敏感基因外，大部分非EGFR敏感突變的肺癌腦轉移患者無有效的治療藥物，整體預后較差。放療在腦轉移的治療具有重要作用。為了更好地認識EGFR敏感突變陰性NSCLC腦實質轉移的特點，本文綜述了EGFR敏感突變陰性的NSCLC腦實質轉移的臨床特征以及全身藥物治療療效，并與EGFR敏感突變的NSCLC腦實質轉移的特征進行對比，為腦實質轉移局部治療的介入時機以及局部治療技術選擇提供參考。

1 發(fā)病率

Hsu等[10]對2010年-2012年初治的422例IV期EGFR突變陰性非鱗NSCLC患者分析發(fā)現(xiàn)，初診腦轉移的發(fā)生率為25.1%（106/422），與EGFR突變陽性患者相近（30.6%,P=0.36），治療后1年和3年累積腦轉移發(fā)生率分別為28.1%和28.2%，低于陽性患者的39.0%（P=0.041）和39.2%（P=0.038）。Wang等[11]的研究結果與上述相似，在2005年-2013年的1,207例EGFR突變陰性晚期非鱗NSCLC患者中，初診腦轉移發(fā)生率為24.6%（297/1,207），1年和3年累積腦轉移率分別為29.7%和35.8%，亦低于陽性患者的35.3%和46.2%（P=0.008）。Nishiyama等[12]也回顧性分析了2007年-2011年既往治療過的203例晚期EGFR突變陰性NSCLC患者，指出累積腦轉移的發(fā)生率為28.6%（58/203）。略有不同的是，Baek等[13]分析2010年-2013年確診的259例晚期NSCLC，發(fā)現(xiàn)EGFR突變陰性患者的同時性腦轉移（14.5%vs27.4%,P＜0.009）和累積腦轉移（21.5%vs37.0%,P＜0.006）的發(fā)生率均低于EGFR突變陽性患者。此外，Chen等[14]分析了2010年-2016年291例晚期NSCLC，發(fā)現(xiàn)EGFR和ALK均陰性的患者腦轉移的發(fā)生率為16.5%（32/194），顯著低于ALK陽性患者（26.5%,P=0.038）。整體而言，EGFR突變陰性NSCLC初診腦轉移的發(fā)生率與陽性患者相似，但治療后累積腦轉移發(fā)病率較陽性患者低。

2 發(fā)病時間

目前國際上根據腦轉移發(fā)生的時間分為同時性和異時性腦轉移，從原發(fā)腫瘤確診至3個月內出現(xiàn)的腦轉移定義為同時性腦轉移，3個月后定義為異時性腦轉移。張永芹等[15]研究顯示EGFR突變陰性患者從原發(fā)病灶確診到發(fā)生腦轉移的平均時間為7個月，與EGFR突變陽性患者類似（7個月vs9.6個月，P＞0.05）。Baek等[13]研究數(shù)據與上述結果相似，在186例EGFR突變陰性患者中，初診性腦轉移占14.5%（27/186），異時腦轉移占7.0%（13/186），其中異時腦轉移的出現(xiàn)時間為8.8個月。略有不同的是，Eichler等[16]報道的異時腦轉移的發(fā)生時間較上述時間長，EGFR突變陰性與陽性患者初診到發(fā)生腦轉移的時間分別為14個月和19個月（P=0.27）。

綜上，EGFR突變陰性患者從確診肺癌到發(fā)生腦轉移的時間約為7個月-14個月，與陽性患者無明顯差異。

3 發(fā)病部位

張永芹等[15]對27例EGFR突變陰性患者的腦轉移部位進行了詳細描述，病灶位于幕上、幕下和幕上幕下同時累及者分別為59.3%（16/27）、3.7%（1/27）和33.3%（9/27），還有1例患者同時侵犯顱骨。累及幕上者，以頂葉（22.2%,6/27）和額葉（18.5%, 5/27）最為常見，顳葉和枕葉相對較少，未見腦實質伴腦膜轉移者。Takano等[17]指出EGFR突變陰性患者最常見的腦轉移部位是額葉，之后依次為頂葉、小腦、枕葉和顳葉。并且腦轉移灶到大腦表面的平均距離為1.61 cm（范圍：1.52 cm-1.71 cm），大于EGFR外顯子21突變患者（1.24 cm，范圍：1.09 cm-1.39 cm）（P=0.000,1）。另外，Hsu等[18]的研究還發(fā)現(xiàn)EGFR突變陰性患者出現(xiàn)粟粒狀腦轉移的發(fā)生率為1.7%，顯著低于EGFR突變陽性患者（8.5%,P=0.035）?？傮w來說，EGFR突變陰性NSCLC患者腦轉移病灶多見于幕上，常發(fā)生于額葉和頂葉，到大腦表面的距離大于EGFR外顯子21突變患者。

4 發(fā)病數(shù)目

Eichler等[16]對52例EGFR突變陰性NSCLC腦轉移患者的顱內病灶數(shù)目進行了分析，發(fā)現(xiàn)腦轉移數(shù)量為1個、2個-3個、＞3個和不詳分別為35%（18/52）、35%（18/52）、29%（15/52）和2%（1/52）。Sekine等[19]發(fā)現(xiàn)EGFR突變陰性患者的中位腦轉移數(shù)量為3個（范圍：1個-38個），與EGFR外顯子19突變（中位數(shù)：5個，范圍：1個-100個）相比，EGFR突變陰性患者較少出現(xiàn)多發(fā)腦轉移（P=0.024）。Balasubramanian等[20]對254例目前可識別的驅動基因均陰性的NSCLC伴腦轉移患者的腦轉移數(shù)進行了匯總，中位的腦轉移數(shù)為2個，其中腦轉移數(shù)為1個、2個-3個和＞3個者分別46%（118/254）、28%（70/254）和26%（66/254）。因此，與EGFR突變陽性患者相比，EGFR陰性患者腦轉移灶數(shù)量相對局限，較少出現(xiàn)多發(fā)腦轉移（腦轉移數(shù)量多≤3個）。

5 病灶大小

Sekine等[19]運用磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）對102個腦轉移的大小和瘤周水腫進行了測量，結果顯示EGFR突變陰性患者的中位腦轉移直徑為1.10 cm（范圍：0.29 cm-6.20 cm），與EGFR外顯子19突變（中位值0.71 cm，范圍：0.30 cm-2.00 cm）相比腦轉移灶整體偏大（P=0.001,6）。此外，EGFR突變陰性患者的中位瘤周水腫范圍為0.88 cm（范圍：0.00 cm-7.66 cm），也較EGFR外顯子19突變患者（0.03 cm，范圍：0.00 cm-3.60 cm）的瘤周水腫范圍更廣（P=0.003,6）。該研究還指出EGFR突變陰性患者的腦轉移灶合并瘤周水腫范圍＜1.0 cm、＜2.0 cm、＜3.0 cm的比 例分別為37.0%（20/54）、53.7%（29/54）和61.1%（33/54）。與EGFR外顯子19突變患者相比，EGFR突變陰性患者腦轉移合并瘤周水腫范圍＜1.0 cm（P=0.001）、＜2.0 cm（P=0.000,3）和＜3.0 cm（P＜0.000,1）的比例更低。不同的是，Takaco等[17]的研究則發(fā)現(xiàn)在EGFR突變陰性的肺腺癌患者中，腦轉移的平均直徑是0.56 cm（范圍：0.36 cm-0.87 cm），較前者報道的小。整體來說，EGFR突變陰性患者腦轉移多大于1.0 cm，且對比EGFR敏感突變患者的腦轉移直徑更大，瘤周水腫范圍更廣。

6 發(fā)病癥狀

Sekine等[19]對31例EGFR突變陰性NSCLC腦轉移患者的初診癥狀進行了分析，依次為：呼吸系統(tǒng)癥狀（51.6%,16/31）、神經系統(tǒng)癥狀（25.8%, 8/31）、疼痛（9.7%, 3/31）、胸部影像學異常（9.7%, 3/31）、食欲下降（3.2%, 1/31）等，在神經系統(tǒng)癥狀中包括癱瘓5例（62.5%）、癲癇1例（12.5%）、頭痛1例（12.5%）和運動障礙1例（12.5%）。此外，張永芹等[15]的研究指出，在27例EGFR突變陰性NSCLC合并腦轉移患者中，18.5%（5/27）的患者存在腦轉移癥狀，主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐及運動感覺障礙，部分表現(xiàn)為失語、視力下降等。然而，Baek等[13]的研究發(fā)現(xiàn)在40例EGFR突變陰性的腦轉移患者中，合并腦轉移癥狀發(fā)生率可高達57.5%（23/40），但該研究未對具體癥狀進行描述。目前缺乏EGFR突變陰性NSCLC腦轉移患者發(fā)病癥狀的大樣本數(shù)據，小樣本研究顯示患者腦轉移癥狀相對較低，多以顱外癥狀就診。

7 全身治療療效

對于EGFR突變陰性的腦轉移患者，目前可選擇的治療包括放射治療、手術治療、化學治療和免疫治療。

與放療比較，傳統(tǒng)化療在腦轉移的治療中效果較差，顱內總緩解率（overall response rate, ORR）非常低。近年來，培美曲塞治療NSCLC腦轉移顯示出細微優(yōu)勢，一項小樣本的II期臨床研究[21]指出培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療無癥狀腦轉移的NSCLC患者的顱內病灶、顱外病灶以及整體的ORR分別為41.9%、34.9%和34.9%，中位無進展生存期（progression-free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）分別為4.0個月和7.4個月。上述結果提示培美曲塞在NSCLC伴腦轉移患者具有一定療效，但無更多隨機對照研究進一步證實。Tian等[22]在培美曲塞+順鉑的基礎上聯(lián)合抗血管靶向藥物貝伐珠單抗，結果顯示聯(lián)合組與單純化療組的顱內ORR分別為53.8%vs44.4%（P=0.445），顱內PFS分別為24.3個月vs10.9個月（P=0.008），整體的PFS分別為9.2個月vs8.2個月（P=0.026），中位OS無差異，均為21個月（P=0.460），EGFR突變陰性患者與陽性患者結果類似。該研究提示貝伐珠單抗可提高腦轉移患者的PFS，但未改善整體OS。另一方面，RTOG-0320比較了全腦放療（whole brain radiation therapy, WBRT）+立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery, SRS）vsWBRT+SRS+替莫唑胺vsWBRT+SRS+厄洛替尼治療NSCLC合并1個-3個腦轉移的療效[23]，由于入組困難提前結束，可供分析的數(shù)據顯示三組中位OS分別為13.4個月、6.3個月和6.1個月，中位顱內PFS分別為8.1個月、4.6個月和4.8個月，3級-5級毒副反應發(fā)生率分別為11%、41%和49%。從有限的數(shù)據來看，在放療基礎上聯(lián)合血腦屏障通透性好的化療藥物替莫唑胺也并未改善患者的生存，甚至毒副反應發(fā)生率高。因此，化學治療在EGFR突變陰性NSCLC伴腦轉移治療中的價值有限。

近些年來，免疫治療在NSCLC腦轉移患者中展現(xiàn)出一定的前景。Crino等[24]進行了一項程序性細胞死亡受體1（programmed cell death receptor 1, PD-1）抑制劑Nivolumab二線及后線治療無癥狀或腦轉移已控制的非鱗NSCLC患者的真實世界研究，入組了409例患者，結果提示ORR和疾病控制率（disease control rate, DCR）分別為17%和39%，PFS和OS分別為3.0個月和8.6個月，3級-4級毒副反應發(fā)生率為7%。另外，一項評估了Pembrolizumab（10 mg/kg,q2w）在未經治療或進展的NSCLC腦轉移患者療效的II期臨床試驗顯示：程序性細胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1, PD-L1）表達陽性患者的顱內ORR為29.7%［4例完全緩解（complete response, CR），2例部分緩解（partial response, PR）］，整體ORR為18.9%，中位OS為9.9個月，整體和顱內的中位PFS分別為1.9個月和2.3個月，1年和2年OS為40%和34%，但PD-L1陰性者療效較差，有效率為0%[25]。OAK研究[26]的亞組分析也比較了PD-L1抑制劑Atezolizumab與多西他賽治療肺癌腦轉移的療效，結果提示前者有改善OS的趨勢（16.0個月vs11.9個月）。此外，Kotecha等[27]回顧性分析了150例接受SRS和PD-1/PD-L1抑制劑治療的腦轉移患者（納入99例NSCLC），指出免疫抑制劑聯(lián)合SRS療效顯著，顱內ORR和DCR分別為73%和91%，3個月、6個月和12個月的持續(xù)有效率分別為76%、51%和29%，其中SRS同步免疫抑制劑者（±1個半衰期內）效果最佳（CR率：50%，12個月持續(xù)有效率：90%）。總體而言，單藥免疫治療在NSCLC腦轉移患者中療效欠佳，尤其是PD-L1陰性患者，與腦部放療聯(lián)合可提高顱內控制率，但整體療效有待進一步提高。

表1 EGFR 突變陰性與突變陽性NSCLC的腦轉移臨床特點Tab 1 Clinical features of brain metastases between EGFR mutation negative and EGFR mutation positive NSCLC

8 腦轉移療后顱內病情演變

Yang等[28]對42例EGFR突變陰性和79例EGFR突變陽性NSCLC腦轉移接受腦部SRS的顱內病情變化進行了分析，所有患者均接受SRS治療，其中98%的患者為單次SRS治療，只有3例患者接受了2次-3次治療，在78%的中位等劑量線處，中位處方邊緣劑量為20 Gy（范圍：12 Gy-26 Gy）。結果顯示陰性患者的顱內CR率（16%vs38%,P=0.01）和ORR（50%vs72%,P=0.01）低于陽性患者，EGFR突變陰性和陽性患者的12個月和18個月的局部控制率分別為90.8%vs93.9% 和85.5%vs92.1%，中位新發(fā)腦轉移時間分別為10.5個月vs17個月（P=0.02），中位顱內PFS分別為10.5個月vs17.6個月（P=0.02）。Parikh等[29]也發(fā)現(xiàn)在15例EGFR突變陰性/KRAS突變陽性、43例EGFR突變陰性/KRAS突變陰性和9例EGFR突變陽性/KRAS突變陰性初診的NSCLC腦轉移患者中，顱內病灶SRS治療后2年的局部控制率分別是66.7%、97.2%和100.0%，1年的顱內遠處轉移控制率分別是30.0%、73.7%和66.7%（P=0.039），顱內中位遠處轉移時間分別是7.6個月、未達到和未達到。上述研究提示EGFR突變陰性腦轉移患者接受腦部放療后局部控制可，但持續(xù)時間較短，特別是EGFR突變陰性/KRAS突變陽性的患者。Barlesi等[21]的研究指出，培美曲塞聯(lián)合卡鉑一線治療42例腦轉移性NSCLC的顱內和顱外CR率分別為2.3%和0%，其中41.8%的患者顱內有效，34.9%的患者顱外有效，總ORR為34.9%。另外，13.9%為顱內進展，18.6%為顱外進展，總疾病進展率為25.6%，中位顱內進展時間為5.7個月（95%CI:4.0-7.6）。Tian等[22]的研究進一步表明培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗可降低顱內失敗率，與不聯(lián)合方案（11.1%）相比，顱內進展率僅為3.8%，1年和2年的顱內PFS率分別為80.1%vs40.1%和60.1%vs13.2%。上述研究提示，培美曲塞方案顱內外有效率相似，聯(lián)合貝伐珠單抗可降低顱內失敗率，延長顱內控制時間。Goldberg等[25]分析了Pembrolizumab治療腦轉移患者的疾病變化情況，在37例PD-L1表達陽性患者的顱內ORR為29.7%（11/37），失敗率為43.2%（16/37），18.9%為顱內外均有效，29.7%為顱外有效，1年的顱內PFS為33%。在2例顱內外病灶均可評估的患者中，11%（3/27）的患者顱外有效，但顱內病灶進展，另外11%（3/27）正好相反，表現(xiàn)為顱內有效，但顱外進展。此外，中位顱內起效時間為1.8個月，顱內持續(xù)有效時間為5.7個月，顱外持續(xù)緩解時間為6.9個月。Kotecha等[27]進一步分析了免疫抑制劑聯(lián)合SRS治療腦轉移灶的療效，同步免疫抑制劑的中位、3個月、6個月和12個月的顱內最佳腫瘤退縮分別為67%、100%、100%和100%，序貫免疫抑制劑的中位、3個月、6個月和12個月的顱內最佳腫瘤退縮分別為57%、63%、75%和75%，同步組優(yōu)于序貫組。3個月、6個月和12個月的顱內CR率，同步組亦優(yōu)于序貫組，分別為82%vs75%（P=0.012）、85%vs74%（P=0.002）和86%vs72%（P=0.005）。兩組的顱內進展率相似，分別為9%vs10%。上述研究提示單純免疫治療在腦轉移患者中顱內失敗率高、控制時間短，較少顱內外均有效，聯(lián)合局部放療可顯著降低顱內失敗率，但全身療效不祥。

9 總結

如表1所示，EGFR突變陰性NSCLC腦轉移患者預后較差，患者初診腦轉移發(fā)生率與EGFR突變陽性患者類似，但累積腦轉移發(fā)生率較陽性患者低。EGFR突變陰性患者腦轉移發(fā)生時間與陽性患者相似。最常見的轉移部位是額葉和頂葉，且數(shù)目相對局限，多≤3個，較少出現(xiàn)多發(fā)病灶和顱內癥狀，但腦轉移灶大小及瘤周水腫范圍相對較大。新型的化療藥培美曲塞具有一定顱內療效，聯(lián)合抗血管靶向藥物貝伐珠單抗可提高腦轉移患者的顱內有效率和控制時間，但不能改善總生存。單藥免疫抑制劑療效有限，與腦部放療聯(lián)合可以提高顱內有效率和控制率，但整體療效有待進一步探索。未來在免疫治療興起的年代，局部治療技術以及全身與局部治療的聯(lián)合等方面值得進一步探討。