睡眠呼吸障礙患者黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細胞復合體厚度研究

楊 靜，戴 馨，王 清，武海軍

0引言

睡眠呼吸障礙以阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea, OSA)為主，隨著生活水平的提高，肥胖水平的不斷增加，OSA的患病率正在不斷上升。由于基本醫(yī)療知識的普及，越來越多的人開始關注與睡眠相關的問題，包括打鼾、白天嗜睡、夜間反復覺醒等。OSA綜合征主要特征是夜間睡眠過程中出現(xiàn)反復的上呼吸道完全或部分阻塞，導致呼吸暫停及低通氣。呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index, AHI)指睡眠時每小時呼吸暫停的平均發(fā)作次數(shù)，可據(jù)此對OSA的嚴重程度進行分級[1]。研究表明，OSA是高血壓、心血管疾病、腦血管疾病等的獨立危險因素[2-3]，OSA也可導致眼瞼松弛綜合征[4]、圓錐角膜[5]、青光眼[6]、非動脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變[7]、年齡相關性黃斑變性[8]等眼部并發(fā)癥。此外，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的厚度與OSA的嚴重程度呈負相關[9-10]，而脈絡膜的厚度也與OSA患者的AHI值呈顯著的負相關[11]。Chirapapaisan等[12]研究表明，中度OSA患者晨起時視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的厚度要顯著高于夜晚時視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層的厚度。2010年中山眼科中心的一項研究表明[13]，OSA患者睡眠時的缺血缺氧可以導致黃斑視網(wǎng)膜的水腫增厚。在視網(wǎng)膜的十層結構中，神經(jīng)纖維層、神經(jīng)節(jié)細胞層(ganglion cell layer)和內(nèi)叢狀層稱為神經(jīng)節(jié)細胞復合體(ganglion cell complex,GCC)。OCT是一種無創(chuàng)、快速、可靠、高靈敏度的視網(wǎng)膜成像技術，能獲得高分辨率的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜橫斷面圖像。因此，該研究利用OCT精準測量不同嚴重程度OSA患者黃斑區(qū)GCC厚度，并進行比較，觀察不同程度睡眠呼吸障礙患者黃斑區(qū)GCC厚度的變化。

表1 四組受試者黃斑區(qū)不同部位GCC 厚度和FLV及GLV比較

1對象和方法

1.1對象本研究為橫斷面研究，選擇2015-06/2018-06間于我校附屬醫(yī)院就診，主訴有OSA的患者和健康體檢者，均選取右眼進行觀察。對受試者進行多導睡眠呼吸檢測，確診為阻塞性睡眠呼吸障礙綜合征的患者58例，并依據(jù)AHI值將其分為三個亞組：5+3.00D或<-3.00D的屈光不正；(2)青光眼；(3)眼壓>21mmHg；(4)后極部眼底病變，如黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變；(5)眼內(nèi)手術史；(6)葡萄膜炎;(7)眼外傷；(8)因晶狀體混濁或不能固視導致OCT圖像不清晰。各組受試者年齡、性別構成比一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準同意，研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法所有受試者均在上午09∶00～12∶00間于附屬醫(yī)院進行全面眼部檢查，包括視力、醫(yī)學驗光、眼壓、裂隙燈顯微鏡和眼底鏡檢查。采用相干光斷層掃描檢查儀(RTVUE 100-2型)進行檢查，由同一人完成操作。掃描模式選用青光眼GCC程序，掃描從內(nèi)界膜到內(nèi)叢狀層邊界之間的所有黃斑各層結構，計算機自動分析得到3個GCC厚度，包括總體平均厚度(GCC-Avg)、上方平均厚度(GCC-Sup)、下方平均厚度(GCC-Inf)、局部丟失體積(FLV)與整體丟失體積(GLV)。

2結果

四組受試者黃斑區(qū)GCC 厚度比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。睡眠呼吸障礙不同程度組GCC-Avg、GCC-Sup、GCC-Inf均低于正常對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；重度組GCC-Avg、GCC-Sup、GCC-Inf 均低于中度組和輕度組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。中度組GCC-Avg、GCC-Sup、GCC-Inf 均低于輕度組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。四組受試者間FLV和GLV比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。睡眠呼吸障礙不同程度組FLV和GLV均高于正常對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),但輕度、中度、重度睡眠呼吸障礙3組間FLV比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而重度組GLV高于中度組和輕度組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，中度組GLV高于輕度組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

3討論

睡眠呼吸障礙患者最常見的眼部并發(fā)癥是青光眼，盡管過去大量的研究表明，睡眠呼吸障礙患者青光眼的患病率高，但并沒有研究指出兩者之間任何的關聯(lián)[14-15]。青光眼視神經(jīng)病變的特征是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的退化，進而導致視乳頭的病變，比如神經(jīng)纖維層變薄。有研究表明，視乳頭周圍神經(jīng)纖維層厚度的降低可以用于診斷早期青光眼[16]。絕大多數(shù)研究報道睡眠呼吸障礙患者神經(jīng)纖維層厚度是降低的[17-19]，但也有部分研究并沒有發(fā)現(xiàn)神經(jīng)纖維層厚度的改變，也沒有發(fā)現(xiàn)其與睡眠呼吸障礙嚴重程度的相關性。有研究報道，在視野缺損之前，40%神經(jīng)節(jié)細胞已經(jīng)丟失。因此，有些學者提出，睡眠呼吸障礙可能對黃斑區(qū)GCC產(chǎn)生影響[20-21]。

近年來，除了評估視乳頭周圍神經(jīng)纖維層厚度的改變，利用OCT測量黃斑神經(jīng)節(jié)細胞厚度也被應用于多種眼部和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，尤其是青光眼的研究。睡眠呼吸障礙患者神經(jīng)節(jié)細胞層厚度的改變可能導致神經(jīng)纖維層厚度的降低以及青光眼，目前此類相關研究較少。Ferrandez等[22]研究表明，呼吸睡眠障礙患者黃斑視網(wǎng)膜內(nèi)叢狀層和神經(jīng)節(jié)細胞層的厚度與健康體檢者相比，均無明顯變薄。然而，Huseyinoglu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，重度OSA患者神經(jīng)節(jié)細胞層厚度較健康體檢者減少，且AHI與神經(jīng)節(jié)細胞層厚度之間存在明顯負相關。另有一些研究報道，神經(jīng)節(jié)細胞層的測量對早期發(fā)現(xiàn)青光眼的結構改變比神經(jīng)纖維層厚度的測量更有優(yōu)勢[23-24]。在Kara等[25]的研究中，阻塞性睡眠呼吸障礙綜合征患者黃斑神經(jīng)節(jié)細胞內(nèi)叢狀層的厚度明顯變薄，卻沒有發(fā)現(xiàn)相應神經(jīng)纖維層厚度的改變，據(jù)此推測，黃斑神經(jīng)節(jié)細胞內(nèi)叢狀層厚度的測量可能是發(fā)現(xiàn)OSA患者早期結構性病變更有效的方法。

黃斑是視網(wǎng)膜正對視軸處，直徑約1～3mm，黃斑中心凹處視網(wǎng)膜最薄，厚度約0.37mm。在視網(wǎng)膜大部分區(qū)域，神經(jīng)節(jié)細胞僅為1層，但在視乳頭顳側變?yōu)?層，至黃斑部增加到8～10層，黃斑區(qū)包含了50%的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞，是視網(wǎng)膜內(nèi)神經(jīng)節(jié)細胞非單層細胞排列的唯一區(qū)域。GCC包括了神經(jīng)纖維層、神經(jīng)節(jié)細胞層及內(nèi)叢狀層，分別代表了神經(jīng)節(jié)細胞的軸突、胞體以及樹突。在我們的研究中，阻塞性睡眠呼吸障礙綜合征患者黃斑區(qū)GCC厚度較健康對照組明顯變薄，而且，隨著阻塞性睡眠呼吸障礙綜合征患者嚴重程度(AHI)的增加GCC的厚度變薄。慢性間歇性缺氧是睡眠呼吸障礙造成機體損害的主要機制，又進一步引起氧化應激、血管收縮及血液凝固異常等反應。然而，睡眠呼吸障礙患者眼部并發(fā)癥的具體病理生理學機制目前尚不清楚，可能是多因素導致的，且與缺氧密切相關[26-27]。睡眠呼吸障礙患者反復發(fā)作的上呼吸道阻塞造成缺氧，導致PaCO2升高、PaO2降低[28]。長時間的缺血、缺氧導致視網(wǎng)膜細胞的損害。有研究報道，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞對急性、短暫和輕微的全身性低氧應激極為敏感[29]。視網(wǎng)膜缺氧導致了血管內(nèi)皮生長因子、NO、谷氨酸和炎癥細胞因子等介質(zhì)的增加，從而引起血-視網(wǎng)膜屏障破壞、興奮毒性和細胞內(nèi)Ca2+蓄積增加，最終導致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的損失[9]，從而引起黃斑區(qū)GCC厚度的相應改變。Karakucuk等[30]研究認為睡眠呼吸障礙患者氣流阻滯導致的缺氧造成機體發(fā)生持續(xù)升高的高碳酸血癥和低氧血癥，患者眼動脈阻力指數(shù)與平均缺損間為正相關，且中央視網(wǎng)膜動脈阻力指數(shù)與平均缺損間亦為正相關，因此表明視野缺損與視神經(jīng)的低灌注存在相關性，視神經(jīng)的低灌注造成視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞的凋亡，產(chǎn)生視神經(jīng)病變，兩者又進一步導致了神經(jīng)纖維層厚度的降低，最終將導致黃斑區(qū)GCC厚度的相應改變。

該研究存在一定的局限性。首先，樣本量太小，尚需大樣本多中心臨床研究；OCT雖為無創(chuàng)檢查，提供了一種很好的測量黃斑區(qū)GCC厚度改變的方法，但卻不能提供更多視功能的信息；此外，我們不知道阻塞性睡眠呼吸障礙綜合征患者在診斷前的病程長短，隨著病程的發(fā)展，黃斑各區(qū)GCC厚度可能會逐漸改變，為了全面準確了解阻塞性睡眠呼吸障礙綜合征患者GCC厚度的變化，需要進行前瞻性縱向研究；該研究中，我們只利用OCT檢查評估了黃斑區(qū)GCC的改變，以后應利用視野、視網(wǎng)膜電圖、對比敏感度等檢查對視網(wǎng)膜的功能進行分析。