運(yùn)動(dòng)使骨骼中的免疫細(xì)胞增殖

編譯 竺澤宇

骨髓里很擁擠，各種干細(xì)胞、祖細(xì)胞，包括免疫細(xì)胞的前體細(xì)胞，全都擠在骨髓腔里。周圍的細(xì)胞能夠營(yíng)造特殊的環(huán)境來支持、保護(hù)這些細(xì)胞，這一特殊的具有保護(hù)性的環(huán)境被稱作“干細(xì)胞龕”。我們對(duì)干細(xì)胞龕，或者稱之為間質(zhì)細(xì)胞，與免疫細(xì)胞干細(xì)胞的早期前體細(xì)胞在骨髓里的相互作用知之甚少。沈博（Bo Shen）等人在小鼠身上發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能夠刺激一種間質(zhì)細(xì)胞和免疫干細(xì)胞之間的信息交流，使小鼠具有更強(qiáng)的抵抗力。這一研究結(jié)果發(fā)表于《自然》雜志。

骨髓中，各種各樣的干細(xì)胞和祖細(xì)胞在空間和功能上緊密相連。比方說，間充質(zhì)干細(xì)胞和祖細(xì)胞可以發(fā)育成骨骼、脂肪，同時(shí)他們也是造血干細(xì)胞和造血祖細(xì)胞干細(xì)胞龕的關(guān)鍵組成部分。造血干細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生所有的血細(xì)胞，包括免疫細(xì)胞。在小鼠體內(nèi)，一些間充質(zhì)祖細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生名為“干細(xì)胞因子”的信號(hào)蛋白，而這一蛋白對(duì)造血干細(xì)胞的生存和功能尤為關(guān)鍵。間充質(zhì)祖細(xì)胞也會(huì)表達(dá)一種細(xì)胞表面蛋白：瘦素受體（LepR）。表達(dá)瘦素受體的細(xì)胞（LepR+細(xì)胞）存在于骨髓中不同區(qū)域，像小動(dòng)脈和血竇這兩種血管周圍。沈博的研究關(guān)注的是參與維持干細(xì)胞龕的部分LepR+細(xì)胞。

通過分析LepR+細(xì)胞的基因表達(dá)，沈博發(fā)現(xiàn)一個(gè)LepR+細(xì)胞亞群同時(shí)表達(dá)另一種標(biāo)記蛋白：骨凝集素（Oln）。研究組培育出表達(dá)熒光標(biāo)記骨凝集素細(xì)胞的小鼠，并發(fā)現(xiàn)這些表達(dá)骨凝集素的間質(zhì)細(xì)胞（Oln+間質(zhì)細(xì)胞）分布在小動(dòng)脈周圍，但血竇周圍沒有這樣的細(xì)胞。他們隨后發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞都是壽命較短的成骨祖細(xì)胞。成骨祖細(xì)胞會(huì)發(fā)育成組成骨骼的成骨細(xì)胞，而成骨細(xì)胞在骨骼再生中扮演著重要角色。

沈博和他的同事隨后培育了一種變異小鼠，其體內(nèi)的Oln+間質(zhì)細(xì)胞缺乏編碼干細(xì)胞因子的基因。研究發(fā)現(xiàn)，這些Oln+間質(zhì)細(xì)胞不分泌干細(xì)胞因子并不影響骨髓中造血干細(xì)胞或者其他類型的造血祖細(xì)胞，但是確實(shí)減少了共同淋巴祖細(xì)胞（CLP）的數(shù)量。共同淋巴祖細(xì)胞則會(huì)發(fā)育成免疫細(xì)胞之一的淋巴細(xì)胞。研究人員認(rèn)為，Oln+間質(zhì)細(xì)胞能夠幫助共同淋巴祖細(xì)胞的產(chǎn)生和生存。

基于這一思想，他們闡明了Oln+間質(zhì)細(xì)胞和共同淋巴祖細(xì)胞分布在骨髓內(nèi)十分接近的位置。研究人員隨后用李斯特單胞菌感染這些變異小鼠。通常情況下，正常小鼠體內(nèi)的淋巴細(xì)胞可以很快清除李斯特單胞菌。但變異小鼠因?yàn)楣餐馨妥婕?xì)胞數(shù)量減少無法產(chǎn)生足夠的淋巴細(xì)胞來完成這份工作，所以清除李斯特單胞菌的效率比正常小鼠低得多。

眾所周知，在運(yùn)動(dòng)過程中，對(duì)骨骼的機(jī)械刺激可以促進(jìn)骨質(zhì)形成。因此在最后一組實(shí)驗(yàn)中，沈博把小鼠放在有轉(zhuǎn)輪的籠子里，發(fā)現(xiàn)跑步能夠同時(shí)提高小鼠骨髓內(nèi)Oln+間質(zhì)細(xì)胞和共同淋巴祖細(xì)胞。研究組發(fā)現(xiàn)Oln+間質(zhì)細(xì)胞同時(shí)表達(dá)一種機(jī)械敏感的離子通道Piezo 1，而在敲除這一蛋白的小鼠體內(nèi)共同淋巴祖細(xì)胞的數(shù)量異常低?；谶@些信息，作者揭示了一個(gè)先前未知的通路：機(jī)械運(yùn)動(dòng)刺激機(jī)械敏感蛋白Piezo 1，活化的Piezo 1誘導(dǎo)成骨祖細(xì)胞表達(dá)干細(xì)胞因子來維持共同淋巴祖細(xì)胞，從而控制免疫系統(tǒng)的部分功能。

沈博發(fā)現(xiàn)了小鼠體內(nèi)的一種沿小動(dòng)脈分布的骨細(xì)胞的前體細(xì)胞，這些細(xì)胞表達(dá)瘦素受體蛋白和骨凝集素。任何動(dòng)作，尤其是運(yùn)動(dòng)，都能夠?qū)趋喇a(chǎn)生機(jī)械刺激，激活這些細(xì)胞表面機(jī)械敏感的離子通道Piezo 1。這會(huì)產(chǎn)生兩種效果：第一是刺激細(xì)胞分化，誘導(dǎo)骨質(zhì)形成；第二是它誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)和分泌一種信號(hào)分子，也就是干細(xì)胞因子，來幫助維持周圍的共同淋巴祖細(xì)胞。這些成骨祖細(xì)胞對(duì)共同淋巴祖細(xì)胞的維持作用使它們能夠準(zhǔn)備好分化成免疫系統(tǒng)中的淋巴細(xì)胞來對(duì)抗細(xì)菌感染。

沈博的研究揭示了機(jī)械敏感的成骨細(xì)胞祖細(xì)胞在對(duì)抗細(xì)菌感染中的作用，這一發(fā)現(xiàn)是令人興奮的。運(yùn)動(dòng)能夠刺激免疫系統(tǒng)是眾所周知的，而沈博及其同事的工作為這一現(xiàn)象提供了解釋。如果這一發(fā)現(xiàn)在人類身上同樣成立，那么沈博及其同事的工作就能直接應(yīng)用于臨床。舉例來說，當(dāng)前研究中未發(fā)現(xiàn)的通路應(yīng)該能夠用于發(fā)展更好的通過動(dòng)作增強(qiáng)免疫細(xì)胞反應(yīng)的療法。合理的下一步工作應(yīng)是檢驗(yàn)小鼠主動(dòng)的跑步能否提高其清除細(xì)菌感染的能力。

機(jī)械運(yùn)動(dòng)傳感在骨生理中起到重要的作用。但這一作用同樣存在于其他細(xì)胞類型中——例如胰腺祖細(xì)胞，小腸干細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。盡管對(duì)骨髓外干細(xì)胞龕知道得不多，血管及內(nèi)皮細(xì)胞是形成干細(xì)胞龕的首要候選。很可能在將來我們會(huì)發(fā)現(xiàn)，在形成干細(xì)胞龕的內(nèi)皮細(xì)胞中，機(jī)械運(yùn)動(dòng)傳感同樣能夠維持其他類型的干細(xì)胞或者祖細(xì)胞。如果是這樣，沈博及其同事的研究成果將在干細(xì)胞生物研究中具有廣泛的應(yīng)用前景。

資料來源 Nature