來氟米特聯(lián)合他克莫司治療青少年腎病綜合征合并急性腎損傷臨床評(píng)價(jià)*

龔明興，覃 學(xué)，王咸安

（1.海南省屯昌縣人民醫(yī)院血透室，海南 屯昌 571600； 2.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，海南 海口 570100）

腎病綜合征是由于多種原因引起的以腎小球、腎小管損傷為主的腎臟實(shí)質(zhì)性病變的一類臨床綜合征，臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、高脂血癥等［1］。其起病方式各有不同，病情遷延，病變緩慢進(jìn)展，可有不同程度的腎功能減退，易出現(xiàn)急性腎損傷，有腎功能惡化傾向，最終發(fā)展為慢性腎衰竭［2-3］。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，腎病綜合征的發(fā)病年齡有年輕化趨勢，青少年人群已成為高發(fā)人群，多表現(xiàn)為病程長、易遷延、難治愈，并伴有急性腎損傷，進(jìn)一步延長病期，增加治療難度［4］。因此，青少年腎病綜合征伴急性腎損傷患者一經(jīng)確診應(yīng)開展早期治療，通過各種干預(yù)手段逆轉(zhuǎn)腎臟損傷，緩解病情，避免急性腎損傷向慢性腎衰竭轉(zhuǎn)移。目前，對(duì)于腎病綜合征的治療尚無特效藥物，通常給予利尿、降壓、抗凝、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥治療，并加用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療［5］。來氟米特為常用免疫抑制劑，配合糖皮質(zhì)激素治療腎病綜合征有一定臨床療效［6］。他克莫司為新型強(qiáng)效免疫抑制劑，曾用于治療移植排斥反應(yīng)，目前也用于治療腎病綜合征，對(duì)常規(guī)免疫抑制劑耐受患者臨床療效良好［7］。本研究中探討了他克莫司聯(lián)合來氟米特治療青少年腎病綜合征伴急性腎損傷的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為原發(fā)性腎病綜合征，符合《腎內(nèi)科學(xué)（第2版）》中腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］；伴急性腎損傷；年齡12～18歲；對(duì)本研究治療藥物無過敏反應(yīng)和禁忌證。本研究方案取得患者監(jiān)護(hù)人的同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)其他腎臟系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)疾?。黄渌?qū)е录毙阅I損傷；并發(fā)尿路感染；已接受其他治療藥物干預(yù)；伴嚴(yán)重肝功能損傷；基礎(chǔ)資料、臨床資料缺失。

病例選擇與分組：選取海南省屯昌縣人民醫(yī)院及海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院2017年3月至2019年9月收治的青少年腎病綜合征合并急性腎損傷患者80例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各40例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=40）Tab.1 Com parison of the patients′general data between the two groups（n=40）

1.2 方法

對(duì)照組患者給予小劑量糖皮質(zhì)激素治療，口服醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格為每片5mg），初始劑量為每日60mg，1～2周后病情穩(wěn)定時(shí)給予維持劑量每日20mg，病情緩解后開始減量，每1周減量5mg，直至停藥；同時(shí)，口服來氟米特片（福建匯天生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050175，規(guī)格為每片10mg），起始劑量為每次50mg，每日1次，連續(xù)服用5 d，減量至維持劑量每次20mg，每日1次。觀察組患者加服他克莫司膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20094027，規(guī)格為每粒0.5 mg），每日0.05 mg/kg，早晚服用。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。觀察組患者在治療期間嚴(yán)密監(jiān)測他克莫司藥物濃度，以保證其達(dá)到安全、有效的治療濃度。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：于治療開始前1 d、治療完成后1 d采集患者空腹靜脈血3mL，加入含有肝素的抗凝管中，采用GT-10B型臺(tái)式多功能離心機(jī)（德國艾本德公司）離心（轉(zhuǎn)速5 000 r/min）5 min，分離得血清樣本；采用AU5800型全自動(dòng)生化分析儀（美國貝克曼庫爾特公司）檢測患者的血清肌酐（SCr）、血清尿素氮（BUN）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測急性腎損傷標(biāo)志物水平［包括中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）、腎損傷因子-1（KIM-1）］，檢測儀器為MK-2型多功能酶標(biāo)儀（芬蘭雷勃公司）；采用Quanta SC型流式細(xì)胞儀（美國貝克曼公司）檢測患者的T淋巴細(xì)胞亞群（包括CD3+，CD4+，CD8+細(xì)胞陽性率，并計(jì)算CD4+/CD8+比值）。收集患者治療前后24 h的尿液，采用雙縮脲法檢測患者24 h尿蛋白量（24 h pro）。

安全性：統(tǒng)計(jì)患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)［9］：顯效，各項(xiàng)癥狀減退至消失，腎功能指標(biāo)顯著改善至正常范圍，24 h pro水平下降幅度超過50%；有效，各項(xiàng)表觀癥狀明顯改善，腎功能指標(biāo)顯著改善，24 h pro水平下降幅度20%～50%；無效，患者各項(xiàng)癥狀、腎功能指標(biāo)均無改善?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Statistics 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=40]Tab.2 Com parison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n=40]

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（±s，n=40）Tab.3 Com parison of renal function indexes between the two groups（±s，n=40）

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（±s，n=40）Tab.3 Com parison of renal function indexes between the two groups（±s，n=40）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05，as well as Tab.4 and Tab.5.

組別24hpro（mg/24h） BUN（mmol/L） SCr（μmol/L）觀察組對(duì)照組t值 P值治療前985.19±167.68 997.65±165.43 0.335 0.739治療后207.12±31.09*251.87±42.38*5.381 0.000治療前15.28±3.72 15.79±3.86 0.602 0.549治療后7.65±1.97*8.87±2.03*2.728 0.008治療前178.22±19.76 180.35±20.61 0.472 0.638治療后132.09±12.80*143.11±13.45*3.754 0.000

表4 兩組患者急性腎損傷標(biāo)志物水平比較（±s，n=40）Tab.4 Com parison of acute kidney injury markers between the two groups（±s，n=40）

表4 兩組患者急性腎損傷標(biāo)志物水平比較（±s，n=40）Tab.4 Com parison of acute kidney injury markers between the two groups（±s，n=40）

組別NGAL（ng/L） KIM-1（pg/L）觀察組對(duì)照組t值P值治療前1287.87±201.24 1 298.82±205.34 0.241 0.810治療后398.26±54.83*485.10±59.10*6.813 0.000治療前359.22±41.71 351.72±43.82 0.784 0.435治療后127.62±15.92*142.82±17.64*4.046 0.000

表5 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（±s，n=40）Tab.5 Com parison of immune function indexes between the two groups（±s，n=40）

表5 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（±s，n=40）Tab.5 Com parison of immune function indexes between the two groups（±s，n=40）

組別CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+觀察組對(duì)照組t值P值治療前43.22±5.87 44.60±5.96 1.043 0.380治療后60.82±6.72*55.73±6.51*3.441 0.001治療前41.83±4.76 42.78±4.87 0.966 0.337治療后54.10±5.81*50.17±5.48*3.112 0.003治療前30.57±4.21 30.91±4.10 0.366 0.715治療后27.51±3.62*29.69±3.97*2.566 0.012治療前1.37±0.20 1.39±0.21 0.436 0.664治療后1.96±0.28*1.78±0.29*2.824 0.006

3 討論

目前尚不明確腎病綜合征的發(fā)病機(jī)制，可能是由急性腎炎發(fā)展所致，是一種免疫介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。疾病進(jìn)展過程中，部分患者出現(xiàn)急性腎損傷，造成不同程度的腎功能損害，蛋白尿增多，加劇對(duì)腎小球?yàn)V過膜的沖擊與損傷［10］。因此，腎病綜合征在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，增加相應(yīng)治療藥物以改善患者腎功能具有重要意義。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療方法是目前認(rèn)可的方案。來氟米特是既往臨床常用免疫抑制劑，具抗增殖活性作用，通過抑制患者的二氫乳酸脫氫酶活性，影響機(jī)體活化淋巴細(xì)胞嘧啶的合成，抑制機(jī)體酪氨酸激酶活性、脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）的合成，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)［11-12］。其主要作用于機(jī)體的肝腎組織，可減少淋巴細(xì)胞增殖，并能有效抑制纖維細(xì)胞活性成分的表達(dá)，減少免疫蛋白的沉淀，改善患者的尿蛋白癥狀，但療效仍有提高空間。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%），n=40]Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups[case（%），n=40]

本研究中，與對(duì)照組比較，觀察組患者在來氟米特治療基礎(chǔ)上加用他克莫司，臨床療效升高，腎功能指標(biāo)水平均顯著改善，表明他克莫司聯(lián)合來氟米特治療腎病綜合征合并急性腎損傷的療效良好。他克莫司為新型強(qiáng)效免疫抑制劑，為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，通過抑制機(jī)體鈣調(diào)磷酸酶活性，與胞漿結(jié)合蛋白組成復(fù)合體，抑制T細(xì)胞活化因子，影響樹突細(xì)胞的抗原傳遞功能，發(fā)揮強(qiáng)效免疫抑制作用［13-14］。相較于傳統(tǒng)的免疫抑制劑，其對(duì)機(jī)體免疫功能的調(diào)節(jié)作用更強(qiáng)，故聯(lián)合用藥后能進(jìn)一步提高治療效果，患者的各項(xiàng)腎功能指標(biāo)也隨之改善。

NGAL和KIM-1均為急性腎損傷的早期標(biāo)志物［15］。NGAL最初是在激活中性粒細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)的一種小分子量分泌性蛋白，是診斷急性腎損傷的最有效生物學(xué)標(biāo)志物。KIM-1是腎臟近曲小管上皮細(xì)胞的一種跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白基因超家族，是反映機(jī)體腎功能變化的重要細(xì)胞因子。本研究中，觀察組患者治療后的急性腎損傷標(biāo)志物NGAL和KIM-1水平均顯著低于對(duì)照組，表明他克莫司的聯(lián)用能進(jìn)一步改善腎功能，逆轉(zhuǎn)急性腎損傷狀態(tài)。觀察組患者增加他克莫司治療，T淋巴細(xì)胞亞群水平均顯著改善并優(yōu)于對(duì)照組。他克莫司為強(qiáng)效免疫抑制調(diào)節(jié)劑，可直接作用于T細(xì)胞，抑制轉(zhuǎn)錄因子去磷酸化，間接調(diào)控T細(xì)胞使之誘導(dǎo)無效，促進(jìn)CD調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)［16］。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率未顯著增加，表明該聯(lián)合治療方案安全性良好。

綜上所述，來氟米特聯(lián)合他克莫司治療青少年腎病綜合征合并急性腎損傷的臨床療效顯著，能改善腎功能指標(biāo)，降低NGAL及KIM-1等急性腎損傷早期標(biāo)志物水平，改善T淋巴細(xì)胞亞群水平，提升免疫功能水平，且安全性良好，可為青少年腎病綜合征合并急性腎損傷的治療提供新思路。