肺癌高危人群低劑量螺旋CT篩查的臨床分析

孟瑞瑞，劉圓圓，青浩渺，喬良，許國(guó)輝，周鵬

在全球絕大多數(shù)國(guó)家，肺癌的發(fā)病率和死亡率均居首位[1]，同時(shí)肺癌也是我國(guó)死亡率最高的腫瘤[2]。對(duì)肺癌高危人群進(jìn)行早期篩查、早期診斷和早期治療是降低肺癌發(fā)病率和死亡率、提高患者預(yù)后的有效措施。20世紀(jì)90年代Naildich等首先提出了應(yīng)用低劑量螺旋CT(low-dose computed tomography,LDCT)作為肺癌篩查的新方法[3]；隨后各國(guó)開展LDCT肺癌篩查研究并制定了不同的篩查指南。此外，我國(guó)也分別于2015年和2018年，基于2011年的美國(guó)國(guó)家肺癌篩查試驗(yàn)(National Lung Screening Trial,NLST)的研究結(jié)果[3]、國(guó)外多項(xiàng)篩查指南以及中國(guó)LDCT篩查實(shí)踐，制定和修訂了中國(guó)低劑量螺旋CT肺癌篩查指南。我國(guó)2018版指南的肺癌高危人群建議為：50～74 歲、吸煙至少20包/年或者戒煙不超過(guò)5年[4]；陽(yáng)性結(jié)節(jié)的定義為：實(shí)性結(jié)節(jié)或部分實(shí)性結(jié)節(jié)直徑≥5 mm，或非實(shí)性結(jié)節(jié)直徑≥8 mm。

本文回顧性分析我院進(jìn)行的肺癌高危人群LDCT篩查研究(此研究從2014年開始啟動(dòng)，持續(xù)至今)的基線數(shù)據(jù)，旨在探討我國(guó)LDCT肺癌篩查指南的適用性及不足之處。

材料與方法

1.研究對(duì)象

我國(guó)癌癥早防早治項(xiàng)目于2014年在四川省成都市龍泉驛地區(qū)及南充地區(qū)開展肺癌早期篩查，我院承擔(dān)成都市龍泉驛地區(qū)的肺癌高危人群篩查，從2014年4月至今，對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行LDCT隨訪檢查，并輔以計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)(Computer-aided detection，CAD)軟件幫助篩查肺結(jié)節(jié)。由于此研究于2014年啟動(dòng)，當(dāng)時(shí)2015版中國(guó)低劑量螺旋CT肺癌篩查指南還未制定，所以當(dāng)時(shí)采用2011年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發(fā)布的肺癌篩查指南所制定的高危人群的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩查[5]。根據(jù)NCCN指南，肺癌高危風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)為：年齡介于55～74 歲，吸煙≥30包/年(并且戒煙<15年)；或年齡≥50歲，吸煙≥20包/年，另外再加上一個(gè)額外的肺癌危險(xiǎn)因素(不包括二手煙暴露)[4]。此次回顧性研究選取2014年基線篩查時(shí)的受試者數(shù)據(jù)，共有1016例受試者被納入研究。

2.檢查方法

所有受試者均接受低劑量螺旋CT平掃，采用Philips Brilliance iCT掃描儀，掃描范圍從肺尖到肋膈角(包括全部肺)，患者吸氣末一次屏氣完成掃描。CT掃描參數(shù):管電壓/管電流為110 kV/20 mAs,螺距0.915，層厚0.625 mm，窗寬/窗位為1600 HU/-600 HU。原始圖像在GE AW 4.4工作站打開并采用CAD軟件自動(dòng)分析。

3.圖像分析

由4位分別具有10年、8年、8年和5年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生獨(dú)立分析所有圖像，4位醫(yī)生均通過(guò)CAD結(jié)合薄層CT圖像復(fù)核，驗(yàn)證及補(bǔ)充CAD篩查結(jié)果，最終確定真正的肺結(jié)節(jié)。觀察記錄內(nèi)容包括：掃描劑量、結(jié)節(jié)總數(shù)、結(jié)節(jié)邊緣(光滑、分葉、毛刺、不規(guī)則)、結(jié)節(jié)密度(實(shí)性、部分實(shí)性、非實(shí)性、鈣化)、結(jié)節(jié)大小，同時(shí)搜集受試者的性別、年齡、吸煙情況、飲酒情況、有無(wú)腫瘤家族史等。

4.受試者隨訪

所有受試者從2014年至今每年行LDCT檢查?！? mm實(shí)性或部分實(shí)性結(jié)節(jié)以及≥8 mm非實(shí)性結(jié)節(jié)受試者，于篩查后的第1、3或6個(gè)月進(jìn)行隨訪；其余受試者進(jìn)入下一年度LDCT復(fù)查。隨訪期間記錄肺癌病例檢出數(shù)、肺癌的組織病理學(xué)類型及分期。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。記量數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析；分類數(shù)據(jù)以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1016例受試者的平均年齡為(61.42±6.269)歲，平均CT輻射劑量為(1.18±0.51) mSv，1016例受試者中女性僅54例(5.3%)。統(tǒng)計(jì)所有受試者的一般情況(年齡、吸煙情況、飲酒情況、家族史以及是否患肺癌)，發(fā)現(xiàn)所有女性受試者均吸煙，男性受試者現(xiàn)在仍吸煙者929例，吸煙率高達(dá)96.6%(929/962)?；€篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)7例肺癌患者，其中4例為肺部腫塊，經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為肺癌晚期，其余3例肺癌均位于肺結(jié)節(jié)>15 mm組(圖1、表1)。2014年基線篩查肺癌的發(fā)病率為0.7%(7/1016)(表1)。

表1 基線篩查受試者的一般情況

圖1 基線篩查肺結(jié)節(jié)特征及基線和隨訪過(guò)程中肺癌檢出示意圖。

表2 基線篩查和隨訪過(guò)程中13例肺癌確診患者的基本情況

表3 不同年齡受試者的結(jié)節(jié)數(shù)量比較 (個(gè))

隨后的年度隨訪中又發(fā)現(xiàn)6例肺癌(圖1)，所以從2014年至今共發(fā)現(xiàn)13例肺癌患者(表2)，總發(fā)病率為1.3%(13/1016)。隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的這6例肺癌患者基線篩查時(shí)的基本特征為：10～15 mm的磨玻璃結(jié)節(jié)1例(圖2)，8～10 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)1例(圖3)，5～6 mm的實(shí)性結(jié)節(jié)1例，6～8 mm的實(shí)性結(jié)節(jié)1例(圖4)，10～15 mm的實(shí)性結(jié)節(jié)2例。其中1例為女性患者，其肺結(jié)節(jié)基線特征為8～10 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)，在隨后的隨訪中建議其進(jìn)行臨床干預(yù)治療，但她拒絕治療，1年后結(jié)節(jié)實(shí)性成分增加，且大小≥15 mm。

進(jìn)一步分析基線篩查時(shí)的肺結(jié)節(jié)分布，除去基線篩查時(shí)為肺部腫塊的4例受試者，其余1012例受試者中只有141例(13.9%，141/1012)受試者沒(méi)有肺結(jié)節(jié)；余867例(86.2%，867/1012,包括鈣化結(jié)節(jié))受試者至少發(fā)現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)肺結(jié)節(jié)，其中1例患者的結(jié)節(jié)數(shù)量多達(dá)17個(gè)(圖1)。

圖2 患者，男，64歲，基線篩查為磨玻璃結(jié)節(jié)，隨訪過(guò)程中發(fā)展為腺癌。a)2014年基線篩查示右肺上葉前段不規(guī)則磨玻璃影(箭)，其內(nèi)可見血管走形；b)2015年復(fù)查CT圖像示結(jié)節(jié)內(nèi)實(shí)性成分增多、增大(箭)；c)2016年復(fù)查CT圖像示結(jié)節(jié)內(nèi)實(shí)性成分進(jìn)一步增多、增大(箭)。 圖3 患者，女，67歲，基線篩查為部分實(shí)性結(jié)節(jié)，隨訪過(guò)程中發(fā)展為鱗癌。a)2014年基線篩查示右肺上葉不規(guī)則部分實(shí)性結(jié)節(jié)影(箭)，周圍可見毛刺；b)2015年復(fù)查示結(jié)節(jié)明顯增大，實(shí)性成分增多(箭)。 圖4 患者，男，62歲，基線篩查為實(shí)性結(jié)節(jié)，隨訪過(guò)程中發(fā)展為黏液腺癌。a)2014年基線篩查示左肺上葉前段類圓形實(shí)性結(jié)節(jié)影(箭)，邊緣尚光滑；b)2015年復(fù)查示結(jié)節(jié)增大(箭)；c)2016年復(fù)查示結(jié)節(jié)進(jìn)一步增大(箭)。

有研究表明罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)隨患者年齡的增大而增高[6]，故將所有受試者以年齡進(jìn)行分組，分別統(tǒng)計(jì)不同直徑肺部結(jié)節(jié)的數(shù)量，共發(fā)現(xiàn)2373個(gè)結(jié)節(jié)。年齡為50～60歲、60～70歲、大于70歲受試者的肺部結(jié)節(jié)總數(shù)分別為876個(gè)(36.9%)、1136個(gè)(48.9%)、361個(gè)(14.2%)，年齡為60～70歲受試者的結(jié)節(jié)總數(shù)最多(表3)。進(jìn)一步分析不同年齡組受試者的非鈣化結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)，結(jié)果顯示50～60歲與>70歲受試者的非鈣化結(jié)節(jié)數(shù)量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，而50～60歲與60～70歲、60～70歲與>70歲的非鈣化結(jié)節(jié)數(shù)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

參照中國(guó)篩查指南的陽(yáng)性結(jié)節(jié)定義，≥5 mm的實(shí)性結(jié)節(jié)或部分實(shí)性結(jié)節(jié)，以及≥8 mm的非實(shí)性結(jié)節(jié)定義為陽(yáng)性，基線篩查陽(yáng)性率為 20.4% (206/1012，不包括基線篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部腫塊的4例患者)。而若以≥6 mm的實(shí)性結(jié)節(jié)或部分實(shí)性結(jié)節(jié)，以及≥8 mm的非實(shí)性結(jié)節(jié)定義為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，則陽(yáng)性率有所降低，為15.2% (154/1012，不包括基線篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部腫塊的4例患者)，兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

討 論

肺癌的發(fā)病率和死亡率均居首位，已經(jīng)成為人類癌癥死亡的主要原因之一[6,7]。因此，利用LDCT對(duì)肺癌高人群進(jìn)行早期篩查、早期診斷和早期治療具有重大意義。

本研究共有1016例肺癌高危人群接受LDCT篩查，其中僅54例女性，占比為5.3%，而在其后的隨訪中有1例女性發(fā)展為肺癌，占本次女性受試者的1.9%。本研究是基于NCCN指南納入的高危人群，均為吸煙或戒煙人群，男性受試者居多，這與其它國(guó)外研究有所不同，分析原因與中國(guó)國(guó)情(女性吸煙人數(shù)相對(duì)較少)及納入標(biāo)準(zhǔn)(沒(méi)有納入被動(dòng)吸煙的女性人群)有關(guān)。而目前大量研究表明，二手煙與女性肺癌有明顯相關(guān)性，被動(dòng)吸煙的女性罹患肺癌的概率高[8-12]。如Hu等[13]的一項(xiàng)回顧性研究表明，31例肺癌患者中女性有27例，但主動(dòng)吸煙女性僅1例；Zakkouri等[14]的回顧性研究結(jié)果顯示，1680例肺癌患者中女性101例(6%)，但近75%的女性從未吸煙，僅11例(11%)主動(dòng)吸煙。此外，日本一項(xiàng)有關(guān)女性被動(dòng)吸煙的前瞻性研究結(jié)果表明，被動(dòng)吸煙女性與罹患肺癌的危險(xiǎn)比為2.03(95%CI:1.07～3.86)[15]。而目前我國(guó)2018版指南中對(duì)高危人群的定義與NCCN類似，仍未納入被動(dòng)吸煙女性人群。是否需要納入被動(dòng)吸煙的女性人群，還需更多相關(guān)研究證實(shí)及進(jìn)一步完善指南納入標(biāo)準(zhǔn)。

相關(guān)研究表明肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增大而增高[6]，而本研究中受試者年齡在60～70歲的肺結(jié)節(jié)總數(shù)最多，而肺癌患者在60～70歲年齡段的患病人數(shù)也較多。但由于本次基線篩查僅有7例肺癌患者，因此無(wú)法統(tǒng)計(jì)肺結(jié)節(jié)數(shù)量或年齡是否與肺癌的發(fā)病率有相關(guān)性。

本研究中基線篩查發(fā)現(xiàn)7例肺癌患者，基線篩查受試者的發(fā)病率為0.7%(7/1016)，此結(jié)果與其他研究的0.7%～1.0%類似，但低于部分研究的1.3%～2.3%[5-7,16-19]。本研究基線篩查時(shí)的結(jié)節(jié)陽(yáng)性率為20.4%(參照我國(guó)2018版篩查指南的陽(yáng)性結(jié)節(jié)定義)，與荷蘭-比利時(shí)隨機(jī)對(duì)照肺癌篩查實(shí)驗(yàn)[18]及其他一些實(shí)驗(yàn)結(jié)論相似[16,20]，但高于部分其他研究項(xiàng)目[6,19,21]。若本研究將≥6 mm定義為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，則陽(yáng)性率為15.2%，與美國(guó)早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃[19]的結(jié)果相似，但也明顯低于其他研究[7,16,22]。其它篩查實(shí)驗(yàn)如NLST以≥4 mm為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，陽(yáng)性率為27.3% ，假陽(yáng)性率過(guò)高[22]；我國(guó)的篩查指南與其相比雖然提高了診斷標(biāo)準(zhǔn)，但假陽(yáng)性率依然較高。也有研究指出若以≥6 mm為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，雖然降低了假陽(yáng)性率，但同時(shí)也提高了假陰性率[23]，需要結(jié)合其他篩查方法降低假陰性率(如結(jié)節(jié)邊緣、結(jié)節(jié)體積等，因?yàn)椴糠盅芯勘砻黧w積比直徑更準(zhǔn)確[24])。因此，肺癌高危人群篩查中關(guān)于陽(yáng)性結(jié)節(jié)的定義還需更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，雖然LDCT對(duì)早期肺癌的檢出率明顯提高，可及早發(fā)現(xiàn)疾病，進(jìn)行早期干預(yù)治療，降低死亡率；但目前LDCT肺癌篩查指南中，高危人群的納入標(biāo)準(zhǔn)是否應(yīng)納入被動(dòng)吸煙女性以及陽(yáng)性結(jié)節(jié)的定義仍需進(jìn)一步探討；如何在提高檢出率的同時(shí)降低假陽(yáng)性率，以減輕受試者心理負(fù)擔(dān)，同時(shí)又不遺漏早期肺癌，值得深入研究。希望未來(lái)通過(guò)大規(guī)模的前瞻性研究完善指南，使其更好適應(yīng)中國(guó)國(guó)情。