咪達(dá)唑侖在創(chuàng)傷性顱腦損傷患者鎮(zhèn)靜治療中的應(yīng)用及影響

趙?？?楊磊 袁致海 王林林 魏堯 陳鵬 王鳳鹿

創(chuàng)傷性顱腦損傷是臨床常見(jiàn)的危急重癥，其病情復(fù)雜多變，常常對(duì)患者造成多系統(tǒng)的損傷鎮(zhèn)靜[1]。躁動(dòng)是重型顱腦損傷患者的預(yù)后過(guò)程中最常見(jiàn)的臨床癥狀之一，現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，其與患者傷后6 個(gè)月死亡率密切相關(guān)，是影響顱腦損傷患者預(yù)后的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。其造成的躁動(dòng)及治療順應(yīng)性降低不但可能延遲康復(fù)過(guò)程，還會(huì)引起繼發(fā)性損害，顯著延長(zhǎng)住院時(shí)間。因此對(duì)此類患者及時(shí)進(jìn)行針對(duì)性診療，有效減少躁動(dòng)的發(fā)生，具有重要的臨床意義。為了減少創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的躁動(dòng)癥狀、降低躁動(dòng)對(duì)患者帶來(lái)的不良后果，臨床上常采用鎮(zhèn)靜劑作為躁動(dòng)的主要治療手段[3]?，F(xiàn)今，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜療法已成為是顱腦損傷患者治療中非常重要的環(huán)節(jié)，且越來(lái)越受到臨床醫(yī)護(hù)人員的重視[4-5]。在應(yīng)用過(guò)程中需要醫(yī)護(hù)人員反復(fù)評(píng)估，個(gè)體化制定合理的鎮(zhèn)靜方案。本文回顧性分析應(yīng)用咪達(dá)唑侖進(jìn)行鎮(zhèn)靜處理的創(chuàng)傷性顱腦損傷患者的臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選擇西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科自2014 年5 月至2019 年12 月收治的70 例創(chuàng)傷性顱腦損傷患者為研究對(duì)象。患者術(shù)前均簽署知情同意書，患者昏迷則由其直系親屬代簽。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞18 周歲；（2）GCS 評(píng)分4～14 分；（3）臨床診斷及影像學(xué)表現(xiàn)證實(shí)是顱腦損傷。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）GCS 3分、腦疝或腦死亡患者；（2）收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（3）已經(jīng)應(yīng)用其他鎮(zhèn)靜藥物；（4）已知對(duì)咪達(dá)唑侖的敏感性較強(qiáng)；（5）已使用任何影響顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的藥物；（6）患者伴有心、肝、腎等重要臟器病史。本研究經(jīng)西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，符合2013 年修訂的《赫爾辛基宣 言》（www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/index.html）要求。

致傷原因：車禍傷43 例（61.4%），打擊傷11 例（15.7%），高處墜落傷6 例（8.6%），平地摔傷4 例（5.7%），其他6 例（8.6%）；致傷機(jī)制：減速性損傷47例（67.1%），加速性損傷20 例（28.6%），擠壓傷3 例（4.3%）?；颊呷虢M時(shí)GCS 評(píng)分：3～8 分，重型顱腦損傷患者13 例，占18.6%；9～12 分，中型顱腦損傷患者48 例，占68.6%；13～15 分，輕型顱腦損傷患者9例，占12.8%。根據(jù)頭顱CT 檢查結(jié)果提示，按照創(chuàng)傷部位可分為：?jiǎn)蝹?cè)額葉19 例（27.1%），雙側(cè)額葉的17 例（24.3%），單側(cè)顳葉11 例（15.7%），單側(cè)額顳葉的23 例（32.9%）。

二、試驗(yàn)方法

采用隨機(jī)數(shù)字表的方法，將入選的70 例患者隨機(jī)分為治療組（35 例）和對(duì)照組（35 例）。中途退出標(biāo)準(zhǔn)：受試者要求撤回知情同意，研究者從醫(yī)學(xué)角度考慮受試者有必要中止研究。收集2 組患者入組時(shí)性別、年齡、體質(zhì)量、血壓、心率、GCS 評(píng)分、大腦中動(dòng)脈平均血流速度等基本資料。治療組患者咪達(dá)唑侖的泵注速度為0.1 mg/（kg·h），在鎮(zhèn)靜前以及泵注咪達(dá)唑侖1 h 之后，應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲分別測(cè)定治療組及對(duì)照組患者的大腦中動(dòng)脈平均血流速度、收縮壓、心率以及呼吸頻率等參數(shù)；對(duì)照組患者不采用任何鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛劑以及其他影響顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的藥物。傷后隨訪6 個(gè)月，應(yīng)用GOS 評(píng)分評(píng)估其對(duì)患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響，GOS 1～3 分為預(yù)后不良，GOS 4～5分為預(yù)后良好。本研究中，鎮(zhèn)靜程度的評(píng)估采用國(guó)際通用的RASS 鎮(zhèn)靜程度評(píng)估量表，維持治療組患者RASS 鎮(zhèn)靜評(píng)分在-3～0 分。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，當(dāng)被測(cè)變量符合正態(tài)分布時(shí)，采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，使用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、2 組患者基本資料比較

本組患者中男性46 例，女性34 例；年齡范圍19～72 歲，平均37.8 歲。2 組患者在性別、年齡、心率、呼吸頻率、收縮壓、GCS 評(píng)分、大腦中動(dòng)脈平均血流速度等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 2 組患者的基本資料對(duì)比

二、大腦中動(dòng)脈平均血流速度的變化

應(yīng)用咪達(dá)唑侖前，2 組患者的大腦中動(dòng)脈平均血流速度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。應(yīng)用咪達(dá)唑侖后，治療組患者的流速盡管較用藥前有所降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而且應(yīng)用咪達(dá)唑侖后2 組患者的大腦中動(dòng)脈平均血流速度對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 2 組患者在用藥前后大腦中動(dòng)脈平均血流速度的改變（cm/s，Mean±SD）

三、心率、收縮壓和呼吸頻率的變化

應(yīng)用咪達(dá)唑侖后，治療組患者的心率和收縮壓均較對(duì)照組降低，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.693、0.696）；而呼吸頻率較對(duì)照組明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.049，表3）。

表3 2 組患者心率、收縮壓和呼吸頻率的比較（Mean±SD）

四、2 組患者長(zhǎng)期預(yù)后比較

隨訪6 個(gè)月，2 組患者的死亡率及恢復(fù)良好率方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

表4 2 組患者死亡率和GOS 評(píng)分的比較[例（%）]

討論

以往研究表明，躁動(dòng)作為顱腦損傷的常見(jiàn)癥狀，不但會(huì)使患者治療順應(yīng)性降低，還可加重繼發(fā)性腦損傷，如未能及時(shí)給予有效干預(yù)，將導(dǎo)致患者致殘率及死亡率升高[6]。因此，針對(duì)此類顱腦損傷患者，給予鎮(zhèn)靜藥物是一個(gè)重要的治療方案?？紤]到躁動(dòng)是顱腦損傷患者預(yù)后的重要影響因素，在損傷急性期選擇適合的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)行治療對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)尤為重要。在臨床上針對(duì)顱腦損傷患者常用的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥有苯二氮卓類、巴比妥類、丙泊酚、阿片類等[7-8]。

咪達(dá)唑侖作為一類典型的苯二氮類藥物，起效快、持續(xù)時(shí)間短，并具有呈劑量相關(guān)的鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抗驚厥、肌肉松弛和順行性記憶遺忘作用[9]。由于其在注射時(shí)可導(dǎo)致短暫的順行性記憶喪失的特征，而常應(yīng)用于外科手術(shù)或診斷檢查時(shí)誘導(dǎo)睡眠，且咪達(dá)唑侖毒性小、安全范圍大，因此具有重要的臨床價(jià)值[10]。臨床上，咪達(dá)唑侖是最常用的鎮(zhèn)靜類藥物之一。但值得注意的是，臨床研究發(fā)現(xiàn)，咪達(dá)唑侖在用于外科手術(shù)麻醉時(shí)，注射速度過(guò)快或劑量過(guò)大可導(dǎo)致患者呼吸抑制或呼吸頻率降低，并且具有較大的個(gè)體差異[11]；當(dāng)其長(zhǎng)期用作鎮(zhèn)靜時(shí)，亦可導(dǎo)致患者發(fā)生精神運(yùn)動(dòng)障礙，出現(xiàn)肌肉顫動(dòng)、興奮、不能安靜等癥狀，并且容易產(chǎn)生快速耐受導(dǎo)致使用劑量不斷增加，以及停藥時(shí)可能出現(xiàn)戒斷癥狀，因此在臨床用藥的過(guò)程中應(yīng)當(dāng)引起足夠重視[12]。咪達(dá)唑侖常應(yīng)用于創(chuàng)傷性顱腦損傷急性期患者的鎮(zhèn)靜，研究者發(fā)現(xiàn)咪達(dá)唑侖對(duì)顱腦損傷導(dǎo)致的躁動(dòng)有較佳的療效，是控制重型顱腦損傷患者的預(yù)后過(guò)程中躁動(dòng)的適應(yīng)藥品之一[13-14]。本研究進(jìn)一步研究了靜脈注射咪達(dá)唑侖對(duì)創(chuàng)傷性顱腦損傷患者腦血流動(dòng)力學(xué)、呼吸狀況及長(zhǎng)期預(yù)后的影響。

本研究應(yīng)用咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜，用藥后多數(shù)患者的躁動(dòng)問(wèn)題得到了很好的控制，有效緩解了患者應(yīng)激反應(yīng)，并減少了躁動(dòng)的發(fā)生。與此同時(shí)，通過(guò)經(jīng)顱多普勒超聲技術(shù)分別記錄治療組和對(duì)照組患者大腦中動(dòng)脈平均血流速度，結(jié)果表明，靜脈注射咪達(dá)唑侖可降低患者大腦中動(dòng)脈平均血流速度至正常區(qū)間內(nèi)。由此說(shuō)明靜脈注射咪達(dá)唑侖可調(diào)節(jié)顱腦損傷患者血流動(dòng)力學(xué)，尤其是在患者處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)會(huì)發(fā)生改變，加之顱腦損傷患者多伴有蛛網(wǎng)膜下腔出血，因此，多數(shù)患者的腦血流速度是增快的，呈高速高阻型。在這個(gè)背景下，咪達(dá)唑侖的這種作用就很重要，可有效改善患者的顱內(nèi)灌注情況。同時(shí)，筆者發(fā)現(xiàn)靜脈注射咪達(dá)唑侖可導(dǎo)致患者心率、收縮壓均有所降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，一方面證明咪達(dá)唑侖在臨床應(yīng)用方面的安全性，另一方面咪達(dá)唑侖可明顯降低患者的呼吸頻率，因此具有一定的呼吸抑制作用，提醒醫(yī)護(hù)人員在應(yīng)用時(shí)注意劑量。根據(jù)隨訪資料，2 組患者術(shù)后6 個(gè)月生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明了咪達(dá)唑侖對(duì)顱腦損傷患者的長(zhǎng)期預(yù)后并無(wú)明顯影響。筆者認(rèn)為顱腦損傷患者的病情復(fù)雜，往往涉及多個(gè)系統(tǒng)，要求一種鎮(zhèn)靜藥可以改善預(yù)后是不符合現(xiàn)實(shí)情況的，而且每例患者的基本情況、病情轉(zhuǎn)歸及治療方案都無(wú)法保證一致性，因此亦無(wú)法驗(yàn)證咪達(dá)唑侖對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的是否有影響。

綜上所述，針對(duì)創(chuàng)傷性顱腦損傷患者使用靜脈注射咪達(dá)唑侖可有效控制躁動(dòng)，且可在一定程度上影響患者的顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)以及呼吸狀況，但對(duì)顱腦損傷患者的長(zhǎng)期預(yù)后并無(wú)顯著改善。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突