基于MR早期動態(tài)增強的影像組學標簽鑒別乳腺良惡性病變的價值

徐凡，彭麗君，梁瑩瑩，程梓軒，梁治平，曾旭文

乳腺癌是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在中國女性惡性腫瘤中居首位，死亡率高[1-3]，5年生存率為80%～84%[4,5]，因此早期診斷及治療至關重要。目前，臨床上以病理活檢作為乳腺癌診斷的金標準[6]，但活檢是一種侵入性組織學檢查方法，有感染和軟組織損傷的風險，可重復性差；而且手術活檢確診的惡性乳腺腫瘤不到30%[7]，因此如何在術前準確鑒別乳腺良惡性病變，盡可能避免不必要的活檢，成為目前研究的熱點。動態(tài)對比增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)是檢測乳腺癌的靈敏方法，但部分良惡性結節(jié)在DCE-MRI上的影像征象重疊，且不同醫(yī)生對征象的認知存在一定主觀性，在鑒別診斷上仍存在較大困難。隨著影像組學的發(fā)展，這種新的技術手段可以在磁共振早期動態(tài)增強圖像中提取出一系列肉眼無法直接觀察到的信息，這些信息可能與腫瘤的良惡性存在一定的關系，從而提供對病灶特征評估有益的附加信息[8,9]。本研究采用基于影像組學的方法，在不額外增加患者經濟負擔的前提下，進一步挖掘乳腺病變MRI早期動態(tài)增強圖像數(shù)據(jù)中蘊含的信息，旨在探討基于MR早期動態(tài)增強的影像組學標簽在鑒別乳腺良惡性病變中的價值。

圖1 右側乳腺外上象限浸潤性導管癌患者，女，61歲，右側乳腺外上象限浸潤性導管癌，避開壞死區(qū)，全瘤VOI，范圍約1.5×1.2×0.8cm。 圖2 右側乳腺內上象限纖維腺瘤患者，女，43歲，右側乳腺內上象限纖維腺瘤，全瘤VOI，范圍約1.0×2.2×0.5cm。

材料與方法

1.研究對象

回顧性搜集廣州市紅十字會醫(yī)院2017年1月至2019年9月通過乳腺DCE-MRI檢查，發(fā)現(xiàn)乳腺結節(jié)或腫塊的患者144例(共146個病灶，2例存在2個病灶)，病變經手術切除或活檢病理證實。所有患者均為女性，其中惡性病變98個，患者年齡29～76歲，平均(48±9)歲, 中位年齡48歲；良性病變48個，患者年齡21～65歲，平均(45±7)歲, 中位年齡45歲。良性病變包括纖維腺瘤35個，導管內乳頭狀瘤8個，腫塊型乳腺炎5個；惡性病變均為乳腺癌，其中浸潤性乳腺癌74個，導管內乳頭狀癌23個，神經內分泌癌1個。病例納入標準：①乳腺結節(jié)或腫塊型病變經手術和/或活檢組織病理學證實；②具有術前動態(tài)增強MRI掃描圖像。病例排除標準：①病例相關臨床和病理資料不完整；②掃描圖像質量不佳，影響病灶觀察及勾畫。將病變按照樣本量7:3隨機抽樣選取良性病變與惡性病變作為訓練者及驗證組，其中訓練組102例，驗證組44例。

2.檢查方法

MRI檢查采用西門子1.5T超導磁共振掃描儀，選擇雙側乳腺陣列線圈，患者取俯臥位。平掃序列掃描參數(shù)：T1WI，TR 8.6 ms，TE 4.7 ms , 層厚1.0 mm；抑脂T2WI，TR 5600 ms，TE 59 ms，TI 150 ms，層厚4.0 mm。DCE-MRI采用快速小角度激發(fā)三維動態(tài)成像T1WI抑脂序列，TR 4.43 ms，TE1.73 ms，層厚1.7 mm，掃描時間60 s/次，重復掃描6次，采用高壓注射器經肘靜脈以2.0～2.5 mL/s流率注射對比劑釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)，劑量0.15 mmol/kg。

3.影像組學特征提取

檢索PACS系統(tǒng)上符合入組標準的病例并以DICOM格式導出動態(tài)增強圖像，由2位經驗豐富的乳腺MRI診斷醫(yī)師分別使用itk-snap軟件(http://www.Itksnap.org)手動完成感興趣區(qū)(ROI)的勾畫。選取早期MRI增強圖像(增強掃描第2期)，逐層手動勾畫出ROI，每一層ROI盡量包括整個病灶，避開壞死、囊變區(qū)，最終通過軟件計算得出整個瘤體感興趣體積(volume of interest，VOI)(圖1、2)。將每個VOI導入Life X軟件(https://www.lifexsoft.org/)提取出41個特征(表1)。

圖3 Lasso模型中調節(jié)參數(shù)(λ)的選擇。 圖4 影像組學特征篩選的系數(shù)收斂圖。

圖5 訓練組影像組學標簽的ROC曲線。 圖6 驗證組影像組學標簽的ROC曲線。

4.評估測量者自身及測量者之間的一致性

兩位醫(yī)師隨機選擇30例病例放置ROI并提取影像組學特征。醫(yī)生1首次放置ROI并提取影像組學特征，2周后第二次放置ROI并再次提取影像組學特征；醫(yī)生2只進行一次放置ROI及提取影像組學特征。采用組內和組間相關系數(shù)(intra and interclass correlationcoefficients，ICCs)評估測量者自身和測量者之間的一致性。測量者自身的ICC采用醫(yī)生1的兩次測量結果進行計算；測量者之間的ICC采用醫(yī)生1的第一次測量結果與醫(yī)生2的測量結果進行計算；ICC>0.75認為一致性較好。

表1 影像組學特征

5.影像組學標簽的建立

通過Lasso-Logistic回歸模型篩選出與乳腺良惡性鑒別相關的影像組學特征，將這些特征與之相應的系數(shù)乘積的線性組合構建影像組學標簽(公式1)。

6.統(tǒng)計學分析

采用R軟件進行統(tǒng)計學分析。應用受試者工作特征(receiver operator characteristic，ROC)曲線評估建立的影像組學標簽對乳腺良、惡性病變的鑒別診斷效能，其中曲線下面積(area under curve，AUC)越大表明其診斷效能越高。計算出訓練組及驗證組相應的AUC、敏感度、特異度，根據(jù)最大約登指數(shù)(敏感度+特異度-1)確定以上分析的界值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.影像組學特征提取的可重復性

基于醫(yī)生1兩次提取的特征計算觀察者內的一致性較好(ICC為0.835～0.998)，基于醫(yī)生1及醫(yī)生2提取的特征計算觀察者間的一致性亦較好(ICC為0.788～0.998)。因此，本研究結果采用醫(yī)生1提取的影像組學特征。

2.影像組學標簽的建立

采用公式1構建影像組學標簽，通過Lasso-Logistic回歸模型共篩選出3個影像組學特征(灰度紋理特征GLZLM_SZHGGE、NGLDM_Coarseness、GLRLM_LRLGE)與乳腺的良惡性病變相關(圖3、4)。

影像組學標簽：1.1227-0.4267×GLZLM_SZHGE-1.7060×NGLDM_Coarseness+0.9503×GLRLM_LRLGE

(1)

3.診斷效能評估

本研究建立的影像組學標簽對乳腺良惡性病變具有較好的鑒別診斷效能。訓練組中ROC曲線的AUC為0.909(95%CI：0.843～0.975)，敏感度為0.853，特異度為0.903，陽性預測值為0.951，陰性預測值為0.737；驗證組中ROC曲線的AUC為0.877(95%CI：0.743～1.000)，敏感度為0.793，特異度為0.857，陽性預測值為0.92，陰性預測值為0.667(圖5、6)。

討 論

乳腺良惡性病變的影像學鑒別診斷對于指導臨床治療具有非常重要的意義。近年來，乳腺MRI在乳腺癌的診斷中已變得非常重要[10]，但對其診斷特異度的報道差異很大，導致假陽性結果的比例很高[11]。近年來隨著影像組學的發(fā)展，它能從放射影像中高通量地提取大量的影像特征，應用大量的自動化數(shù)據(jù)特征化算法將ROI的影像數(shù)據(jù)轉化為具有高分辨率的可發(fā)掘的特征空間數(shù)據(jù)[12]。本研究探討了基于MR早期動態(tài)增強的影像組學標簽鑒別乳腺良惡性病變的價值，旨在為臨床治療決策提供參考及指導。

美國癌癥協(xié)會發(fā)布了一項指南，建議對罹患乳腺癌風險高于20%～25%的女性進行年度乳腺MRI檢查。乳腺MRI表現(xiàn)出高敏感度，但特異度差異較大，文獻報道為37%～97%[13-18]。假陽性過高可能會導致不必要的活檢或過度治療。MR增強圖像的紋理分析聯(lián)合MR乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)可以提高乳腺良惡性病變的診斷符合率[19]。本研究通過3個特征構建的影像組學標簽作為鑒別診斷的影像生物標志，成功將乳腺良惡性病變進行分層(P=0.0019)，在臨床工作中提供了實用的診斷幫助，特別是對于在乳腺MRI診斷方面經驗有限的醫(yī)生。此外，本研究提取得到的影像組學特征，在解決高通量計算中普遍存在的預測因子篩選問題中，采用了一種懲罰估計技術Lasso-Logistic回歸模型實現(xiàn)變量篩選[20]，篩選后得到了3個影像組學特征，構建的影像組學標簽具有良好的診斷效能，訓練組中的AUC為0.909(95%CI：0.843～0.975)，敏感度為0.853，特異度為0.903，陽性預測值為0.951，陰性預測值為0.737。針對可能存在的過擬合現(xiàn)象，本研究對所用影像組學標簽進行了內部驗證，驗證組的AUC為0.877(95%CI：0.743～1)，敏感度為0.793，特異度為0.857，陽性預測值為0.92，陰性預測值為0.667，實驗結果更為可靠。本研究結果表明基于早期增強MR影像組學分類器在術前預測乳腺癌良惡性方面具有較高的效能，可提供有效的補充信息，有利于在治療前輔助臨床決策。

本研究存在以下局限性：只是針對我院獲得的乳腺MRI圖像進行回顧性分析，因此在后續(xù)研究中，需聯(lián)合其他醫(yī)院進行大樣本多中心前瞻性數(shù)據(jù)研究，進而對本研究結果進行外部驗證。

綜上所述，本研究基于MR早期動態(tài)增強的影像組學標簽對乳腺良惡性病變進行鑒別，構建的影像組學標簽可以較好地個體化鑒別乳腺良惡性病變，可輔助臨床進行更精準的良惡性分層，為臨床治療方案的制訂提供較高的附加參考價值。