腹膜后單中心型Castleman病12例診療分析

王露陽，王尚乾

(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，江蘇南京 210029；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，江蘇南京 210029)

為加強(qiáng)對罕見病的認(rèn)識和管理，2020年5月國家公布了第一批罕見病目錄，將Castleman病等121種臨床疾病正式列為我國罕見病種。Castleman病又稱巨大淋巴結(jié)增生癥血管濾泡性淋巴組織增生，以無痛性腫大淋巴結(jié)為突出的臨床表現(xiàn)。臨床上根據(jù)受累淋巴結(jié)的數(shù)量將其分為單中心型Castleman病(unicentric Castleman disease，UCD)和多中心型(multicentric Castleman disease，MCD)。根據(jù)組織病理學(xué)結(jié)果，Castleman病又可分為3種亞型：透明血管型(Hyaline vascular variant)、漿細(xì)胞型(Plasma cell variant)和混合型(mixed variant)。Castleman病好發(fā)于胸部、頸部、腹股溝和腋窩的淋巴結(jié)，發(fā)生于腹膜后的Castleman病很少見。癥狀不具有特異性，容易誤診。對于單中心型Castleman瘤，手術(shù)效果較好，復(fù)發(fā)率較低；然而對于多中心型Castleman病，其治療方法復(fù)雜，包括手術(shù)、單克隆抗體、化療等。本文回顧性分析我中心在2008—2018年間，腹膜后單中心型Castleman病的臨床病理特征和診療經(jīng)驗(yàn)，為罕見病的臨床診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2008年1月1日至2018年9月1日我院收治的腹膜后腫瘤患者資料，經(jīng)手術(shù)切除且病理證實(shí)為Castleman病12例，其中男性4例，女性8例；年齡16～68歲，中位年齡45歲。主要收治科室為泌尿外科、胰膽外科、血液科、婦科。1例主訴上腹部持續(xù)性隱痛，1例因梗阻性黃疸收治入院，其余10例患者均體檢發(fā)現(xiàn)占位。我院CT示邊緣清晰，動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，其中5例伴有腹主動(dòng)脈旁多發(fā)淋巴結(jié)影。影像學(xué)均提示為單發(fā)占位。1例因腎上腺區(qū)占位且去甲腎上腺素(1 005.79 pg/mL，正常值10～70 pg/mL)升高誤診為嗜鉻細(xì)胞瘤，1例因PET/CT提示胰體部占位誤診為胰腺癌，術(shù)后均修正診斷為Castleman瘤。

1.2 方法所有患者術(shù)前均完善血常規(guī)、血生化、C反應(yīng)蛋白(C-reactin protein，CRP)、凝血功能、輸血前8項(xiàng)等血液學(xué)檢查。其中1例術(shù)前考慮嗜鉻細(xì)胞瘤，予α受體拮抗劑治療2周，術(shù)前輸血漿準(zhǔn)備，其他病例未予特殊治療，所有病例均行開放/腹腔鏡腹膜后(外)腫物切除術(shù)，其中2例行術(shù)后輔助化療，分別為R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)、R-COP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松)、CHOP(環(huán)磷酰胺+長春地辛+表柔比星+氫化潑尼松)方案，術(shù)后1～3個(gè)月復(fù)查CT。隨訪時(shí)間1個(gè)月至102個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為46個(gè)月。

2 結(jié) 果

6例血液學(xué)檢查結(jié)果無明顯異常，其余6例均患有不同程度的貧血(50%)，平均血紅蛋白111.7 g/L，唯一的1例漿細(xì)胞型患者經(jīng)直接Coombs實(shí)驗(yàn)證實(shí)患有自身免疫性溶血性貧血。1例(8.3%)患有低蛋白血癥；1例(8.3%)血小板明顯增多為539×109/L;2例乳酸脫氫酶( lactic dehydrogenase，LDH)明顯升高，平均LDH濃度為238 U/L，CRP檢測未見明顯異常。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)1例(8.3%)有多漿膜腔積液，2例(16.7%)肺部炎癥伴胸膜增厚。此外，3例(25%)出現(xiàn)了脂蛋白(a)明顯增高，平均690 mg/dL(423～1 066 mg/dL)；1例經(jīng)免疫相關(guān)抗體檢測患有自身免疫性肝病。12例患者均行影像學(xué)檢查(圖1)，其中6例在我院行增強(qiáng)CT，1例行PET-CT， 2例在外院CT平掃，3例因外院轉(zhuǎn)診而致具體影像資料缺失。

12例患者的隨訪情況見表1。

表1 12例Castleman病患者的臨床資料

3例行完整腹腔鏡下腫物切除，9例行開放手術(shù)，腫瘤均完整切除送病理。12例術(shù)后標(biāo)本，最大徑3.5～10.5 cm，平均6.6 cm；病理類型包括11例透明血管型，1例漿細(xì)胞型(圖2)。該漿細(xì)胞型患者術(shù)后2個(gè)月復(fù)查CT示：術(shù)區(qū)原腫瘤位置見條索狀低密度影，考慮術(shù)后改變，開始R-CHOP方案化療3個(gè)療程(21 d/療程)后再次復(fù)查CT，原條索狀低密度影減小，部分緩解，改行R-COP方案化療，3個(gè)療程后復(fù)查CT示：術(shù)區(qū)低密度影較上次減小。另1例病例腫瘤大小為10.5 cm×9 cm×6 cm，術(shù)后復(fù)查PET/CT示胰周腫物切除術(shù)后改變；開始5周期CHOP方案化療結(jié)束后復(fù)查CT示：胰周腫物切除術(shù)后改變，腸系膜多發(fā)小淋巴結(jié)，最近一次隨訪復(fù)查(2018年7月)CT示：與化療后大致相仿。手術(shù)治療效果明顯。5例術(shù)前CT示腹主動(dòng)脈周圍多發(fā)腫大淋巴結(jié)，4例術(shù)后提示淋巴結(jié)明顯縮小。所有12例患者隨訪均未提示復(fù)發(fā)，具體詳見表1。

3 討 論

Castleman病是一種罕見的淋巴增殖性疾病，臨床上透明血管型UCD最為常見，約占總CD患者的70%，占UCD患者的90%[1]，而MCD以漿細(xì)胞型多見。該病女性發(fā)病率高于男性，平均發(fā)病年齡40歲左右。有文獻(xiàn)報(bào)道，UCD的發(fā)病年齡早于MCD[2]，從兒童到老年人皆可發(fā)病。，其臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)不典型，在取得病理結(jié)果前較難診斷。本次研究中，12例患者經(jīng)影像學(xué)和組織病理學(xué)證實(shí)均為UCD，其中男性4例，女性8例(男性∶女性為1∶2)，年齡16～68歲，中位年齡45歲。腫物均位于腹膜后組織，包括腎門處、腎上腺區(qū)、胰周、膀胱周圍等。其中11例(91.7%)為透明血管型，1例(8.3%)為漿細(xì)胞型，大致特征與文獻(xiàn)報(bào)道相符。

與MCD患者多系統(tǒng)受累癥狀不同，UCD尤其是透明血管型UCD患者缺乏明顯的臨床表現(xiàn)，多數(shù)僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。漿細(xì)胞型UCD患者常有發(fā)熱、盜汗、全身乏力、體重下降、肝脾腫大、胸腔或腹腔積液等癥狀。本研究中10例UCD患者無不適主訴，均為體檢發(fā)現(xiàn)腹膜后占位而入院治療，其余2例分別出現(xiàn)不典型上腹隱痛和腫物壓迫產(chǎn)生的梗阻性黃疸癥狀。Castleman病患者常伴有貧血、低蛋白血癥、高球蛋白血癥、血小板增多等血液學(xué)指標(biāo)異常，除此之外還有部分患者血液中檢測出白介素-6(interleukin-6，IL-6)、CRP、LDH增高。本次研究還發(fā)現(xiàn)3例伴有脂蛋白(a)明顯升高，其原因尚不明確。DONG等[3]研究發(fā)現(xiàn)，副腫瘤天皰瘡(paraneoplastic pemphigus，PNP)作為CD的常見并發(fā)癥與不良預(yù)后相關(guān)，12例UCD患者未發(fā)現(xiàn)患有PNP。

我院CT顯示UCD患者影像學(xué)表現(xiàn)大致相仿，總結(jié)為邊界清晰的橢圓形或類圓形腫塊，動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，內(nèi)部可有未強(qiáng)化的低密度影，靜脈期強(qiáng)化減弱(圖1)。5例患者術(shù)前CT示腹主動(dòng)脈周圍多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，4例術(shù)后減小，可能系反應(yīng)性增生的淋巴結(jié)減小，而能否將術(shù)后腹主動(dòng)脈周圍多發(fā)腫大淋巴結(jié)縮小作為治療有效的標(biāo)志物還需要進(jìn)一步臨床研究加以驗(yàn)證。1例PET-CT顯示腫物FDG代謝異常增高。這些腫物術(shù)前大多診斷為后腹膜占位，性質(zhì)待定，難以明確診斷。鑒別診斷應(yīng)根據(jù)腫物所在部位與其他后腹膜臟器的原發(fā)性腫瘤相鑒別。此外，因部分患者血象異常并伴有后腹膜多發(fā)的淋巴結(jié)腫大，淋巴瘤也應(yīng)被考慮在內(nèi)。對于漿細(xì)胞型UCD，因其具有發(fā)熱、盜汗、乏力，低蛋白血癥等消耗性表現(xiàn)，以及貧血、多漿膜腔積液等多系統(tǒng)累及，還要與結(jié)核等感染性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病相鑒別。鄧偉等[4]總結(jié)了腹膜后CD的CT表現(xiàn)，除了上述一般表現(xiàn)外，CD還可具有鈣化、分隔征、環(huán)形強(qiáng)化等特征性表現(xiàn)。因此對于單發(fā)的具有上述影像學(xué)表現(xiàn)的后腹膜占位，結(jié)合其血紅蛋白、白蛋白、CRP、IL-6等相關(guān)血液學(xué)檢查異常，UCD應(yīng)被考慮在內(nèi)。

A：透明血管型(后腹膜見類圓形異常密度影，較大層面大小約5.9 cm×4.2 cm×6.1 cm，密度不均，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，CT值約125 Hu)；B：漿細(xì)胞型(十二指腸水平段上方見類橢圓形軟組織腫塊影，邊界較清，大小約3.8 cm×3.7 cm×2.8 cm，增強(qiáng)后呈重度較均勻強(qiáng)化)。

組織病理學(xué)檢查不僅是明確Castleman病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，而且能對其進(jìn)行分型。透明血管型鏡下典型表現(xiàn)為“洋蔥皮”樣結(jié)構(gòu)，即增生的小淋巴細(xì)胞圍繞著萎縮的生發(fā)中心呈同心圓樣排列，萎縮的生發(fā)中心內(nèi)充滿異常增生的濾泡樹突細(xì)胞，淋巴濾泡間有玻璃樣或纖維樣變性的小血管穿入生發(fā)中心；漿細(xì)胞型表現(xiàn)為淋巴濾泡間大量成熟的漿細(xì)胞聚集，缺乏“洋蔥皮”樣結(jié)構(gòu)(圖2)?；旌闲图婢呱鲜鰞煞N特征。12例患者均行免疫組化檢測，其中組化結(jié)果均顯示CD3濾泡間陽性，CD20濾泡內(nèi)及套區(qū)陽性，CD21和CD23濾泡樹突細(xì)胞陽性。漿細(xì)胞型患者濾泡間區(qū)增生的漿細(xì)胞CD38、CD138明顯陽性。絕大多數(shù)患者Ki-67增殖指數(shù)≤15%，表明UCD是一種相對惰性的淋巴增殖性疾病，預(yù)后良好。

A：透明血管型(鏡下表現(xiàn)為“洋蔥皮”樣結(jié)構(gòu))；B：漿細(xì)胞型(淋巴濾泡間大量成熟的漿細(xì)胞聚集，缺乏“洋蔥皮”樣結(jié)構(gòu))。

無論透明血管型還是漿細(xì)胞型UCD，手術(shù)治療皆是首選方法，一般手術(shù)能完整切除腫塊，療效好，十年總生存率超過95%[5]。對于無法根治性切除只能部分切除或術(shù)后出現(xiàn)進(jìn)展的情況，術(shù)后放療被證實(shí)有效[6]。對于無法進(jìn)行手術(shù)的患者，單獨(dú)放療被認(rèn)為是一種有效的替代療法[7]。DE VRIES等[8]曾報(bào)道1例盆腔Castleman病，由于病灶無法切除而行新輔助放療，放療后病灶明顯縮小從而進(jìn)行根治性切除。系統(tǒng)性化療對于CD尤其是MCD的治療至關(guān)重要，通常采用CHOP、R-CHOP、CVP、利妥昔單抗等方案。然而化療在UCD治療中的應(yīng)用很少被報(bào)道。BANDERA等[9]曾報(bào)道，使用CD20單克隆抗體利妥昔單抗能有效減小腫瘤直徑，提高手術(shù)成功率，為手術(shù)難度大的UCD患者治療提供新思路。本次研究中，2例患者皆在術(shù)后行標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)性化療，均取得較好療效，這為化療在UCD治療中的作用提供參考。

綜上所述，Castleman病作為罕見的淋巴增殖性疾病，發(fā)生在后腹膜的UCD更是缺乏大宗研究報(bào)道。其臨床癥狀隱匿，血液學(xué)檢查缺乏特異性，影像學(xué)表現(xiàn)不典型，難以明確診斷，一般均為術(shù)后病理證實(shí)。UCD患者多為透明血管型，手術(shù)療效好，對于無法行根治性手術(shù)的患者放療可作為一種替代療法，但化療在UCD治療中的應(yīng)用還需要進(jìn)一步探討。