淺談低溫冷凍干燥技術(shù)在粉針劑藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用

鐘金杜

摘?要：在現(xiàn)代社會的條件下，人們開始關(guān)注藥品的生產(chǎn)和制作過程。為了確保藥物的穩(wěn)定性，相關(guān)專業(yè)人員已經(jīng)開始開發(fā)用于處理藥物的重要技術(shù)，包括冷凍干燥技術(shù)。目前，大多數(shù)制藥公司都使用全面的干燥技術(shù)，但是在應(yīng)用過程中仍然需要解決許多問題。本文簡要介紹了低溫冷凍干燥技術(shù)在粉針劑藥品生產(chǎn)中的應(yīng)用，僅供參考。

關(guān)鍵詞：低溫干燥技術(shù);制藥;粉針劑藥品

1 緒論

在真空下，將生物產(chǎn)品中的冰升華以有效去除物質(zhì)中水分的方法稱為冷凍。真空冷凍干燥技術(shù)比其他干燥方法具有無與倫比的優(yōu)勢，因此在人類中越來越受歡迎。除了在醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、食品、血液制品和活性物質(zhì)領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用外，其應(yīng)用范圍和規(guī)模仍在繼續(xù)擴(kuò)大，真空冷凍干燥無疑將是21世紀(jì)的重要應(yīng)用技術(shù)。

2 低溫冷凍干燥技術(shù)的概念和特征分析

2.1 低溫冷凍干燥技術(shù)的概念

冷凍干燥技術(shù)近年來才引起人們的關(guān)注，被認(rèn)為是現(xiàn)代社會中最先進(jìn)的干燥工藝并得到廣泛應(yīng)用。例如，人們將使用它來保持食物新鮮。在現(xiàn)代社會中，由于科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，人們越來越關(guān)注自己的健康，而隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，人們使用了更多的科學(xué)技術(shù)。低溫冷凍干燥技術(shù)因其優(yōu)異的穩(wěn)定性而受到人們的歡迎。但是，正是因為它容易受到其他幾個元素的干擾，所以它在某些應(yīng)用操作中面臨許多問題，并且需要不斷強化。

2.2 低溫冷凍干燥規(guī)格

該技術(shù)具有以下特征。第一，通常是在低溫環(huán)境中完成的。第二，從處理中獲得的粉針劑藥品通常是預(yù)先冷凍的，重量是準(zhǔn)確的。第三，可以避免物化等模式，從而可以適當(dāng)保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性。第四，冷凍干燥方法的選擇有助于藥品的穩(wěn)定性，藥品是在凍結(jié)下干燥的，在這種情況下，凍結(jié)的失衡形成了藥品相關(guān)的骨架。干燥后，雖然體積會收縮并有所變化，但實際上顏色，形狀和成分組成沒有變化，避免了濃縮現(xiàn)象。第五，在一般技術(shù)規(guī)格中，凍干材料通常顯示出松散且多孔的形態(tài)，通常為海綿形式。在這些狀況下，物料水合性能良好，溶解度快，冰晶的形態(tài)更多，也就是說，它們很容易與無機鹽和其他相關(guān)物質(zhì)混合，從而避免了干無機鹽隨著水分表面的變化而變化以及硬化模式。

3 冷凍干燥保護(hù)劑的作用機理

3.1 冷凍時的低溫保護(hù)機制

“優(yōu)先作用”機制假定蛋白質(zhì)溶液優(yōu)先與水反應(yīng)，直到達(dá)到最大冷凍濃度（優(yōu)先保濕），并且通常將保護(hù)劑從蛋白質(zhì)區(qū)域去除（優(yōu)先排斥）。這是由于以下事實：添加保護(hù)材料會增加水分子表面的強度，并促進(jìn)蛋白質(zhì)分子和水分子之間的相互作用。在這種情況下，蛋白質(zhì)分子的外表面包含相對更多的水分子和相對較少的保護(hù)性分子，從而保護(hù)了蛋白質(zhì)的正常形成?！皟?yōu)先作用”機制不能完全解釋高濃度聚合物或蛋白質(zhì)本身對蛋白質(zhì)的保護(hù)現(xiàn)象。因此，應(yīng)該有其他保護(hù)措施。表面強度降低機制可以用來解釋表面活性劑在冷凍蛋白質(zhì)溶液時的保護(hù)作用。限制蛋白質(zhì)分子擴(kuò)散的機制認(rèn)為，許多保護(hù)性物質(zhì)可以增加溶液的粘度并防止活性分子擴(kuò)散。

3.2 干燥保護(hù)機制

3.2.1 玻璃態(tài)假說

在包含保護(hù)性物質(zhì)的溶液的干燥過程中，當(dāng)濃度足夠高并且保護(hù)性材料不結(jié)晶時，保護(hù)性材料和活性成分的混合物形成玻璃態(tài)。玻璃條件分為兩種：強玻璃和弱玻璃。當(dāng)溫度下降到低于玻璃化轉(zhuǎn)變溫度時，弱玻璃的黏度增加速度快于強玻璃。結(jié)果，灌漿形成弱玻璃的保護(hù)效果比強玻璃好得多。蔗糖和海藻糖具有良好的保護(hù)作用，因為它們可以形成弱玻璃。

3.2.2 調(diào)水假說

由于蛋白質(zhì)分子包含大量氫鍵，因此結(jié)合的水通過氫鍵與蛋白質(zhì)分子結(jié)合。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)在冷凍干燥過程中驅(qū)潮時，保護(hù)劑的羥基可以代替蛋白質(zhì)表面上水的羥基，并且在蛋白質(zhì)表面上形成“保濕層”可以保護(hù)氫鍵免于直接暴露環(huán)境。保持蛋白質(zhì)天然結(jié)構(gòu)和功能的完整性。當(dāng)冷凍干燥時，保護(hù)材料可以與生物分子的干燥部分形成氫鍵，而不是防止生物顆粒被冷凍干燥破壞。

3.2.3 存儲保護(hù)機制

導(dǎo)致蛋白質(zhì)在干燥過程中分解的時間范圍是數(shù)小時，而儲藏時間范圍是數(shù)月或數(shù)年。在適當(dāng)?shù)睦鋬龈稍镞^程中，產(chǎn)品溫度應(yīng)接近玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，并且在正確的存儲條件下，環(huán)境溫度應(yīng)比玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低很多，以保持較長的松弛時間。

4 藥物干燥的原理和特點

凍干藥品旨在用于固體形式的預(yù)冷和固液冷凍。然后，在真空下，來自固體的冷凍水以水蒸氣的形式存在，并且冷凍時藥物的活性成分保留在冰架上，因此干燥后藥物的體積不會改變，松散的并且多孔的。冰在升華過程中會吸收熱量，這會導(dǎo)致冷凍藥物本身的溫度降低，從而導(dǎo)致升華速度變慢。為了提高冷凍速度并縮短干燥時間，必須正確加熱藥物。所有干燥操作均在低溫下進(jìn)行。藥物冷凍干燥工藝具有以下優(yōu)點：（1）液體藥物易于加工，簡化了滅菌過程。冷凍干燥是在低溫下進(jìn)行的，因此適用于許多熱敏感材料。例如，重要藥物中的諸如活性蛋白和微生物之類的藥物在冷凍干燥過程中不會改變其特性或喪失其生物學(xué)活性。因此，冷凍干燥技術(shù)被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。（2）在低溫干燥過程中，產(chǎn)品中幾乎沒有揮發(fā)成分損失。（3）在冷凍干燥過程中，微生物的生長和活性酶的作用不能繼續(xù)進(jìn)行，從而保留了它們的原始特性，提高了干粉的穩(wěn)定性。（4）由于干燥是在冷凍狀態(tài)下進(jìn)行的，因此藥物的體積實際上保持不變，并且原始結(jié)構(gòu)得以保持而不濃縮。（5）干燥后的物料疏松，多孔且呈海綿狀，加水后，其迅速完全溶化并立即恢復(fù)其原始性質(zhì)。干燥乳液的水溶性很好。（6）真空冷凍干燥，氧氣很少，因此，可以保護(hù)藥物中一些容易氧化的物質(zhì)。（7）冷凍干燥可去除藥品中95%～100%的水分，使干燥后的藥物粉末可長期保存而不會降低質(zhì)量。

5 粉針劑藥品低溫冷凍干燥生產(chǎn)工藝

粉針劑藥品低溫冷凍干燥生產(chǎn)工藝大致包括：粉針劑藥品的預(yù)處理→冷凍干燥（冷凍，冷凍干燥，吸收劑干燥）→包裝→儲存。

5.1 粉針劑藥品預(yù)處理

為了保持產(chǎn)品的有效性和良好的效果，在將粉末從原來的冷凍干燥之前，必須先在粉針劑藥品中添加一些添加劑，以保持產(chǎn)品的有效性。

5.2 初始凍結(jié)

預(yù)冷凍要干燥的產(chǎn)品的目的是準(zhǔn)備將其進(jìn)一步冷凍干燥。預(yù)冷凍不僅關(guān)系到冷凍干燥產(chǎn)品的質(zhì)量，而且影響冷凍干燥產(chǎn)品的干燥速度。在預(yù)冷凍階段，必須注意控制直接影響粉針劑藥品的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和活性成分，冷凍方法和冷凍速度。

5.3 冷凍干燥

在粉針劑藥品的冷凍干燥過程中，有必要保持連續(xù)的真空和冷凍條件，以便可以快速加熱產(chǎn)品中的水分。如果溫度升高太大，則擱板溫度將降低，并且產(chǎn)品溫度升高將降低。因此，擱板溫度不應(yīng)太高或太低，而應(yīng)控制在合理的溫度范圍內(nèi)。這取決于三個因素：產(chǎn)品溫度、冷凍壓力（例如真空）和冷凝器溫度。

5.4 吸附干燥

吸附干燥是產(chǎn)品干燥的第二階段。此時，藥物中沒有冷凍的冰晶，但濕度約為10%，因此需要更多的干燥。在解析干燥階段，產(chǎn)品溫度會迅速上升到允許的最高水平，并保持到冷凍干燥結(jié)束，通常在25～40℃左右。如果材料溫度超過某個閾值，粉針劑藥品中熱敏性成分將發(fā)生熱分解，有效分離并降低質(zhì)量。因此，平衡含水率是凍結(jié)結(jié)束的最終指標(biāo)。如果干燥時間過長，某些粉針劑藥品中的活性成分（例如熱敏性材料）會降低活性成分的含量。

5.5 包裝與儲存

最后一步是包裝和存儲。如果不與空氣中的氧氣和水蒸氣接觸，粉針劑藥品可以長期保存。包裝應(yīng)排空或用氮氣，氬氣或二氧化碳清潔。對于某些包裝產(chǎn)品，可以在干燥室中將，橡膠瓶塞壓入并包裝以用于存儲。凍干藥品的儲存溫度通常為2～8℃。

6 低溫冷凍粉針劑藥品干燥過程中的優(yōu)質(zhì)技術(shù)

6.1 良好的質(zhì)量體系

任何藥物的生產(chǎn)都必須基于良好的質(zhì)量體系，包括人、機器、材料、法律、環(huán)境、測試等。公司必須結(jié)合所有因素來創(chuàng)建體系，制定配套的管理程序和操作標(biāo)準(zhǔn)并有效控制各種質(zhì)量保證措施，可以最終確保所生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量的一致性。

6.2 設(shè)計粉針劑藥品生產(chǎn)車間

根據(jù)我們對GMP新版本“質(zhì)量取決于設(shè)計”的研究和理解，我們必須從源頭上控制制造風(fēng)險，并且在初始設(shè)計階段就不能認(rèn)為“硬件不足，軟件補”。在設(shè)計之前，公司必須首先具有清晰的設(shè)計概念，并根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)多樣性特征準(zhǔn)確識別產(chǎn)品，并思考和評估產(chǎn)品制造過程中各個環(huán)節(jié)的風(fēng)險點，包括材料規(guī)格和特性及所用設(shè)備的參數(shù)。每個無菌過程都包括人數(shù)、時間、活動等，并制訂適當(dāng)?shù)捻椖坑媱潯?/p>

7 結(jié)論

在過去從未使用過該技術(shù)的時候，生產(chǎn)的藥品將變質(zhì)或無法維持其生存能力。如今，使用該技術(shù)可以大大避免上述問題。這在制藥行業(yè)中很常見。但是，在藥物生產(chǎn)中，由于過程非常復(fù)雜以及技術(shù)本身的某些特性，藥物在處理過程中會產(chǎn)生很多的應(yīng)力，然后變質(zhì)。另外，該措施本身具有許多問題，例如速度不是很高，費時，需要大量能量并且需要更多設(shè)備。因此，在目前的情況下，制藥部門應(yīng)在保證質(zhì)量的前提下分析具體情況，研究如何節(jié)約資源，減少消耗等，進(jìn)一步完善干冷技術(shù)。

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