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    生物可吸收支架研究進(jìn)展

    2021-01-26 07:05:30劉洪偉楊涵吳娟潔徐良
    中國(guó)醫(yī)療設(shè)備 2021年1期
    關(guān)鍵詞:金屬支架基合金鎂合金

    劉洪偉,楊涵,吳娟潔,徐良

    深圳市藥品檢驗(yàn)研究院(深圳市醫(yī)療器械檢測(cè)中心),深圳市醫(yī)療器械產(chǎn)品檢測(cè)公共服務(wù)平臺(tái),廣東 深圳 518057

    引言

    冠心病是一種威脅人類生命健康的重要疾病,在美國(guó)等很多發(fā)達(dá)國(guó)家冠心病甚至排在死亡原因榜首,我國(guó)冠心病的患病率和死亡率也在不斷攀升,冠心病是由于冠脈發(fā)生粥樣硬化導(dǎo)致管腔狹窄或阻塞從而引起心肌缺血缺氧而壞死的一種疾病,因此尋求解決這一問(wèn)題的方法至關(guān)重要。

    從1977年經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty,PTCA)的應(yīng)用標(biāo)志著冠狀動(dòng)脈介入治療進(jìn)入第一次技術(shù)革命[1]。隨后冠狀動(dòng)脈介入治療相繼進(jìn)入三次技術(shù)革命,依次為裸金屬支架(Bare Mental Stent,BMS)、藥物洗脫支架(Drug Eluting Stent,DES)和生物可吸收支架(Bioresorbable Stent,BRS)[2-5]。BRS主要包括生物可吸收聚合物支架和生物可吸收金屬支架,BRS雖然也存在一些不足,但解決了其他支架一些不容忽視的問(wèn)題,如支架內(nèi)狹窄和晚期形成血栓等,該領(lǐng)域已成為現(xiàn)今研究的熱點(diǎn)。

    1986年,Sigwart[3]完成了世界上首例冠狀動(dòng)脈支架置入,BRS的研究也在之后開始進(jìn)行,美國(guó)雅培公司的Absorb BVS是第一代BRS的代表。首款國(guó)產(chǎn)冠脈支架系統(tǒng)于2000年上市,從此打破國(guó)外產(chǎn)品對(duì)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的壟斷局面,支架植入的手術(shù)費(fèi)用大幅下降,無(wú)數(shù)心血管病患者受益。而首款國(guó)產(chǎn)可吸收冠脈支架于2019年推出,這意味著中國(guó)企業(yè)在冠脈支架領(lǐng)域的技術(shù)能力已引領(lǐng)全球。從此國(guó)內(nèi)介入治療進(jìn)入“完全可降解支架時(shí)代”。從追隨到引領(lǐng),中國(guó)用了19年。

    1 生物可吸收聚合物支架

    生物可吸收聚合物支架所用的材料大多數(shù)是高分子材料,比如天然可降解高分子和合成可降解高分子等。由于人體內(nèi)存在的乳酸單體都是左旋結(jié)構(gòu),所以從生物兼容性的角度出發(fā),生物可吸收聚合物支架一般選擇左旋聚乳酸作為材料。日本Kyoto醫(yī)藥公司生產(chǎn)的Igaki-Tamai支架是第一個(gè)應(yīng)用在人體的可吸收支架,它由左旋聚乳酸構(gòu)成[6];已在歐洲統(tǒng)一認(rèn)證且上市的一款生物可吸收聚合物支架是Absorb支架,應(yīng)用較多,它的支架框架就是左旋多聚乳糖[7],ABSORB Cohort A的臨床隨訪研究結(jié)果顯示支架植入后6個(gè)月到5年內(nèi)沒(méi)有新發(fā)生的主要不良心臟事件[8]。ABSORB Ⅲ試驗(yàn)的隨訪結(jié)果表明BRS植入小血管可能會(huì)增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn),所以要避免小血管的植入[9]。除此之外,還有一些其他生物可降解聚合物支架,如ReZolveBRS、聚乙醇酸支架和IDEAL多聚酐酯水楊酸支架等。2015年,國(guó)內(nèi)自主研發(fā)出了可吸收聚乳酸Xinsorb支架被推出[10]。次年,該支架系統(tǒng)臨床試驗(yàn)啟動(dòng)以驗(yàn)證該支架的安全性和有效性。樂(lè)普醫(yī)療生產(chǎn)的NeoVas支架在2019年2月成為國(guó)內(nèi)第一個(gè)獲批的生物可降解支架,支架使用的藥物為雷帕霉素(15.3 μg/mm),平臺(tái)使用的是聚左旋乳酸(Poly (L-lactic acid),PLLA)材料,涂層載體則為外消旋聚乳酸(Poly DL Lactide,PDLLA)材料[11],降低了臨床上支架產(chǎn)生血栓的概率,在臨床使用中仍要注意遵守嚴(yán)格的操作技術(shù),并且避免在小血管中置入。微創(chuàng)醫(yī)療生產(chǎn)的Firesorb支架產(chǎn)品壁厚僅僅為100 μm,該產(chǎn)品通過(guò)單面涂層的設(shè)計(jì)來(lái)降低藥物劑量,從而提高藥物的利用率,避免藥物在體內(nèi)長(zhǎng)期大量殘留。2020年3月,華安生物科技的生物可吸收冠脈雷帕霉素洗脫支架獲批,該產(chǎn)品最終降解產(chǎn)物為水和二氧化碳,從而減少晚期產(chǎn)生血栓的風(fēng)險(xiǎn),減少異物炎癥反應(yīng),靶病變血管的正常生理功能也能得到部分恢復(fù)和改善?,F(xiàn)今全球從事BRS研究的公司總共有50多家,中國(guó)企業(yè)約占1/3,國(guó)內(nèi)研究可吸收聚合物支架的主要材料,見表1。

    表1 國(guó)內(nèi)可吸收聚合物支架主要材料

    雖然和其他永久性支架相比,生物可吸收聚合物支架已經(jīng)降低了血管內(nèi)再狹窄的比例,同時(shí)炎癥程度也在降低,但是聚合物高分子材料由于X射線能夠穿透,所以在植入操作過(guò)程中不易觀察和定位,為了解決這一問(wèn)題就需要在材料中混合顯影劑或者在支架結(jié)構(gòu)上加入金屬顯影點(diǎn),讓支架加工過(guò)程更加復(fù)雜。另外可吸收聚合物支架最大的不足是其機(jī)械特性??晌站酆衔镏Ъ苋菀桩a(chǎn)生彈性回縮,并對(duì)其在小血管中的應(yīng)用有一定的限制。如果想要達(dá)到金屬支架的支撐力大小就必須犧牲支架絲的厚度,但這樣又會(huì)引入新的問(wèn)題:血流受阻和內(nèi)皮化延遲[12]。于是具有裸金屬相當(dāng)支撐力的生物可吸收金屬支架產(chǎn)生,可吸收金屬支架同樣具有良好的生物相容性,這樣既能有效降低血管再狹窄率也能解決可吸收聚合物支架的機(jī)械特性問(wèn)題[13]。

    2 生物可吸收金屬支架

    理想的生物可吸收金屬支架應(yīng)該具有與BMS相當(dāng)?shù)闹瘟σ约傲己玫纳锵嗳菪?,體積較小,可視性好以及可操作性良好,在臨床上一般要求支架至少能夠提供六個(gè)月的支撐[14],如果支架過(guò)早降解,病變的血管還沒(méi)修復(fù);降解太慢的話又會(huì)增加炎癥發(fā)生的概率,目前研究最多的金屬材料為鎂(鎂基合金)、鐵(鐵基合金)和鋅(鋅基合金)。

    2.1 生物可吸收鎂合金支架

    鎂是人體必需的元素之一,一個(gè)成人每天需要的鎂為250 mg,鎂合金支架降解產(chǎn)生的鎂遠(yuǎn)小于人體所需要的量,故支架降解產(chǎn)生的鎂不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生不良的影響。2003年,Heublein等[15]首次在豬模型冠脈中植入可吸收鎂合金支架進(jìn)行研究,選擇內(nèi)含2%鋁,1%稀有金屬的鎂合金AE21作為可吸收材料,實(shí)驗(yàn)過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)血栓,有輕微炎癥;BIOTRONIK公司的PROGRESS-AMS為首次生物可吸收鎂合金支架的人冠狀動(dòng)脈內(nèi)臨床研究,植入后四個(gè)月未出現(xiàn)支架內(nèi)血栓,急性心肌梗死等問(wèn)題[16],但由于降解過(guò)快,血管內(nèi)膜會(huì)發(fā)生明顯增生,導(dǎo)致病變處管腔丟失,容易引起血管再狹窄。為了解決這一問(wèn)題,BIOTRONIK公司改進(jìn)鎂基合金成分配比、支架物理結(jié)構(gòu)以及增加藥物涂層,隨后推出了DREAMS-1G和DREAMS-2G支架,AMS支架出現(xiàn)的問(wèn)題得到明顯改善[17-18],2016年2月DREAMS-2G支架成為首個(gè)取得CE認(rèn)證的可吸收金屬支架并在歐洲上市銷售。2009年中國(guó)科學(xué)院金屬研究所和中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院合作研制出“可降解鎂合金心血管支架”,植入動(dòng)物體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)隨著血管重塑完成,支架在體內(nèi)完全降解;上海交通大學(xué)自主研發(fā)的JDBM鎂基合金支架[19]和鄭州大學(xué)自主研發(fā)的MgZnYNd鎂基合金支架[20]局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,證實(shí)了鎂合金作為可吸收金屬支架材料的有效性和安全性,但其臨床有效性還需進(jìn)一步研究與驗(yàn)證。

    2.2 生物可吸收鐵基支架

    鐵是人體參與新陳代謝的重要元素,具有很好的機(jī)械性能,與體內(nèi)鐵元素的量相比支架內(nèi)的鐵含量不會(huì)產(chǎn)生系統(tǒng)毒性,同樣被認(rèn)為是可吸收的安全金屬材料。2001年,由Armno鐵(鐵>99.8%)制成了第一個(gè)生物可吸收鐵支架,植入新西蘭兔降主動(dòng)脈血管內(nèi),研究發(fā)現(xiàn)炎癥和增生現(xiàn)象均不明顯[21],該研究初步證實(shí)了可吸收鐵支架的發(fā)展前景。純鐵降解速度較慢,且純鐵極易受到磁場(chǎng)的影響,在外界磁場(chǎng)的影響下血管中的純鐵支架可能會(huì)產(chǎn)生移位[22],同時(shí)植入純鐵支架的患者在支架未完全降解前不能進(jìn)行核磁共振的成像檢查,容易產(chǎn)生嚴(yán)重后果,故生物可吸收鐵合金支架成為主要的研究方向。加拿大拉瓦爾大學(xué)Hermawan等[23]研究發(fā)現(xiàn)鐵錳合金的降解速度為純鐵的兩倍;利用離子滲氮技術(shù)對(duì)純鐵支架進(jìn)行整體改性也能提高其降解速度[24]。廣東省人民醫(yī)院心兒科將生物可吸收鐵基支架植入豬的肺動(dòng)脈中,了解支架血管的支撐效能,吸收降解情況等,在整個(gè)隨訪過(guò)程中未出現(xiàn)毒副作用和嚴(yán)重不良事件,說(shuō)明可吸收鐵基支架在兒童先天性心臟病大血管病變的治療具有應(yīng)用可行性[25]。先健科技設(shè)計(jì)的鐵基可吸收支架(Iron-Based Bioresorbable Scaff old,IBS)是目前全球唯一一款使用鐵作為材料的全降解血管支架,該支架梁的厚度僅為70 μm,厚度雖小但其強(qiáng)度大于鈷鉻合金,同時(shí)其降解時(shí)間也大大縮短,證實(shí)了IBS植入小型豬冠狀動(dòng)脈模型中的短期安全性和有效性[26-27],其長(zhǎng)期的臨床安全性和有效性仍需繼續(xù)進(jìn)行研究與評(píng)估。

    2.3 生物可吸收鋅基支架

    在支架的研究發(fā)展中仍有一些學(xué)者對(duì)可吸收鎂合金支架存在的問(wèn)題表示擔(dān)憂,支架降解速度過(guò)快,可能會(huì)導(dǎo)致病變血管不能完全恢復(fù)和改善;且其降解過(guò)程中釋放的氫氣可能會(huì)造成細(xì)胞毒性;可吸收鐵基支架降解產(chǎn)物代謝慢同樣也會(huì)影響血管功能的恢復(fù);于是2013年提出了可吸收鋅合金支架的概念。鋅和鎂、鐵一樣都是人體必需的微量元素,鋅的毒性較低,純鋅較軟,但鋅合金能滿足可吸收支架所需的延展性,強(qiáng)度和耐腐蝕性等。Bowen等[28-29]為了驗(yàn)證鋅作為可吸收金屬支架材料的可行性,將99.99%的高純度鋅絲植入大鼠動(dòng)脈腔內(nèi),金屬絲表面少量血栓,管腔暢通。Yang等[30]將純鋅支架植入兔主動(dòng)脈中進(jìn)行實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)其徑向支撐力不足。為了改善純鋅支架的機(jī)械性能,Zhao等[31]制備了鋅基鋰合金支架系列;Wang等[32]制備了鋅基銅鋁支架系列,徑向支撐力,降解速率等問(wèn)題都得到了改善,但其生物安全性還有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

    3 可吸收支架技術(shù)發(fā)展情況

    目前,主流的冠脈支架系統(tǒng)基本組成包括支架平臺(tái)、支架輸送系統(tǒng)和藥物涂層(藥物和載藥涂層)三部分[33](圖1)。

    圖1 藥物洗脫支架組成

    雖然DES多次更新?lián)Q代,逐步完善其性能,其安全性和有效性逐漸提升,但是仍不可避免出現(xiàn)晚期安全性問(wèn)題,例如晚期支架血栓、炎癥等。人們希望有一種冠脈支架,既具有DES一樣的低再狹窄率,又具有較好的遠(yuǎn)期安全性。故選用可降解材料替換永久支架平臺(tái)材料的BRS應(yīng)運(yùn)而生,解決冠脈支架晚期安全性問(wèn)題。

    目前市場(chǎng)上的主流BRS研究主要使用可降解聚合物和可降解金屬材料。其中常用可降解聚合物材料為PLLA、PDLLA、聚己內(nèi)酯和聚已交酯及其共聚物等,這幾種材料均已獲得美國(guó)FDA認(rèn)證,可植入人體。常用可降解金屬材料為鎂基、鐵基和鋅基等合金。鎂基合金B(yǎng)RS的研究大多圍繞AZ31、WE43等商用鎂合金,而商用鎂合金的設(shè)計(jì)初衷是結(jié)構(gòu)材料,其成分中含有Al和/或復(fù)雜稀土成分,存在一定安全性風(fēng)險(xiǎn)。鐵基合金B(yǎng)RS則通過(guò)高純鐵中滲入<0.05 w.t.%的氮將其力學(xué)性能提高到與目前主流永久支架相當(dāng)?shù)乃?。可降解鋅基合金的研究仍處于初步階段,有研究反饋鋅基銅鋁合金和鋅基鋰合金物理化學(xué)性能較好[31-32]。

    可降解涂層技術(shù),即冠脈支架的載藥涂層(如PLGA,PLLA等)在完成藥物緩釋的使命后,逐漸降解并被人體吸收,避免引發(fā)不可降解涂層導(dǎo)致的晚期安全性問(wèn)題[34]。全球可吸收支架研究現(xiàn)狀,見表2。

    表2 可吸收支架研究現(xiàn)狀對(duì)比

    4 總結(jié)

    目前生物可吸收支架在臨床領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用,我國(guó)作為世界植入治療的最大市場(chǎng),積極趕上國(guó)際技術(shù)尖端對(duì)于未來(lái)中國(guó)的植入醫(yī)療是大有裨益的。雖然可吸收支架雖然較其他類型支架解決了一些問(wèn)題,但仍存在很多不足,任何新生事物的發(fā)展都是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程,隨著材料的不斷改進(jìn),制備工藝、介入操作的不斷優(yōu)化,可吸收生物支架技術(shù)會(huì)更加成熟,從藥物涂層技術(shù)來(lái)看,降低藥量,提高藥物利用率,采用單面涂層技術(shù)、促內(nèi)皮化技術(shù)、可降解涂層或無(wú)涂層等技術(shù),降低支架再狹窄,促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù),也是未來(lái)藥物支架發(fā)展的重要方向。

    另外,未來(lái)可降解植入材料發(fā)展空間廣闊,在臨床需求以及新技術(shù)的推動(dòng)下,大量基于可降解材料的新產(chǎn)品被研發(fā)出來(lái)并推向市場(chǎng),這使可降解植入器械的監(jiān)管也面臨著更大的挑戰(zhàn)。進(jìn)一步加強(qiáng)相關(guān)產(chǎn)品監(jiān)管和檢測(cè)機(jī)構(gòu)的技術(shù)能力,更加有效科學(xué)地對(duì)各種可降解材料植入器械進(jìn)行監(jiān)管,這也是國(guó)際上類似監(jiān)管機(jī)構(gòu)附屬實(shí)驗(yàn)室的發(fā)展方向和未來(lái)目標(biāo)。

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