原發(fā)性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌肺部轉(zhuǎn)移的臨床病理分析

李 莉，黃清潔，賀佳子，李文才，陳壬寅

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院河南省腫瘤病理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州 450052)

腎細(xì)胞癌是泌尿系統(tǒng)較常見的腫瘤，也是惡性程度較高的腫瘤[1]。新確診的腎細(xì)胞癌中部分患者在就診時(shí)就已發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]，而進(jìn)行過根治術(shù)患者中仍有部分患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]。腎細(xì)胞癌最常見的轉(zhuǎn)移位置是肺部。本文通過對鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年1月至2018年12月收治的16例原發(fā)性透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma，CCRCC)肺部轉(zhuǎn)移患者的臨床資料進(jìn)行分析，提高對原發(fā)性CCRCC肺部轉(zhuǎn)移的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年1月至2018年12月收治的16例原發(fā)性CCRCC肺部轉(zhuǎn)移患者的肺穿刺標(biāo)本。入組前CCRCC術(shù)后患者9例，腎臟占位5例，肺部結(jié)節(jié)首發(fā)2例。其中男12例，女4例，男女比例為31?；颊吣挲g35～72歲，中位年齡58.4歲。3例有吸煙史，均為男性。均無腫瘤家族史。9例有多源性腫瘤史。病理檢查證實(shí)，13例肺部出現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移，3例單發(fā)轉(zhuǎn)移。臨床表現(xiàn)：15例患者以肺部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，包括呼吸困難、喘息、咳嗽、咯血、胸痛等，1例患者首發(fā)癥狀為腹部不適。影像學(xué)特點(diǎn)：16例患者均經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)發(fā)現(xiàn)肺部結(jié)節(jié)，其中13例為多發(fā)、3例為單發(fā)。見表1、圖1。

圖1 原發(fā)性CCRCC肺轉(zhuǎn)移患者CT示肺部結(jié)節(jié)

表1 16例原發(fā)性CCRCC肺部轉(zhuǎn)移患者的臨床病理資料

1.2 標(biāo)本處理方法所有組織標(biāo)本經(jīng)質(zhì)量分?jǐn)?shù)4%多聚甲醛溶液固定，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，然后進(jìn)行HE染色和免疫組化S-P法染色，并進(jìn)行鏡下觀察。免疫組化S-P法所用抗體包括CK、Vimentin、CD10、CA9、Ki-67、PAX-8、PAX-2、EMA、CK7、RCC、TFE-3等。

1.3 病理結(jié)果肉眼觀察大體形態(tài)：原發(fā)性CCRCC呈實(shí)性，位于腎皮質(zhì)。典型的原發(fā)性CCRCC大體為球形，自腎皮質(zhì)呈圓形突出。腫瘤與周圍腎組織界限清楚，形成推壓式邊界和假包膜。典型病例因腫瘤細(xì)胞內(nèi)富于脂質(zhì)而呈金黃色，高級別腫瘤含脂質(zhì)和糖原較少，并因有出血和壞死而呈多彩狀。

HE染色結(jié)果：低倍鏡下：原發(fā)性CCRCC形態(tài)多樣，最常見的是泡巢狀和腺泡狀結(jié)構(gòu)。腫瘤組織中有小薄壁血管構(gòu)成的網(wǎng)狀間隔，這一特點(diǎn)有助于診斷。泡巢狀結(jié)構(gòu)中無腔，但在腺泡狀結(jié)構(gòu)中央有一圓形腔，其內(nèi)充以淡染嗜酸性漿液或紅細(xì)胞，泡巢狀和腺泡狀結(jié)構(gòu)可以擴(kuò)張形成大小不一囊腔。偶見腫瘤組織中出現(xiàn)小管結(jié)構(gòu)。高倍鏡下：大多數(shù)原發(fā)性CCRCC腫瘤細(xì)胞呈多角形或呈立方形。腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有脂質(zhì)和糖原，在常規(guī)制片過程中脂質(zhì)和糖原溶解，使細(xì)胞質(zhì)變得透明，細(xì)胞膜清楚。許多原發(fā)性CCRCC中含有少量嗜酸性細(xì)胞，這在高分化腫瘤和壞死及出血附近尤為常見。在保存及處理良好標(biāo)本中，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核呈圓形，大小一致，染色質(zhì)細(xì)顆粒狀，均勻分布，根據(jù)不同分級，可見大小不等的核仁，偶見細(xì)胞核大而無核仁或出現(xiàn)奇異核。見圖2。

圖2 CCRCC患者HE染色圖片(A:×100，B: ×200，C:×100)

免疫組化染色結(jié)果：CK陽性率88.89%(8/9)，Vimentin陽性率100.00%(10/10)，CD10陽性率93.33%(14/15)，CA9陽性率100.00%(8/8)，Ki-67陽性率100.00%(15/15例)，PAX-8陽性率100.00%(14/14)，PAX-2陽性率75.00%(3/4)，EMA陽性率100.00%(5/5)，CK7陽性率0.00%(8/8)，RCC陽性率30.00%(3/10例)，TFE-3陽性率40.000%(2/5)。見圖3。

圖3 CCRCC患者HE染色和免疫組化S-P染色圖片

2 討論

腎細(xì)胞癌是來源于腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤[1]。相關(guān)文獻(xiàn)[2]表明，腎細(xì)胞癌發(fā)病相關(guān)因素有吸煙、腫瘤家族史等。本研究納入的16例原發(fā)性CCRCC肺部轉(zhuǎn)移患者中有3例男性患者有吸煙史，但均無腫瘤家族史。

我國腎細(xì)胞癌發(fā)病率自35歲后開始上升，30歲以后男性發(fā)病率高于女性[3]。本研究納入的16例原發(fā)性CCRCC肺部轉(zhuǎn)移患者年齡范圍為35～72歲，男女比例為31。

腎細(xì)胞癌早期常無明顯的臨床癥狀，大多是健康體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)的。國外文獻(xiàn)[4]報(bào)道，腎細(xì)胞癌的肺部表現(xiàn)包括轉(zhuǎn)移性疾病，包括支氣管內(nèi)、胸膜、實(shí)質(zhì)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，胸腔積液或血胸，肺栓塞和腫瘤栓塞是腎細(xì)胞癌的另一常見表現(xiàn)。我們發(fā)現(xiàn)15例患者是以肺部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，如呼吸困難、喘息、咳嗽、咯血、胸痛等，1例首發(fā)癥狀為腹部不適。這提示原發(fā)性CCRCC肺部轉(zhuǎn)移以肺部首發(fā)癥狀較常見。本研究納入的原發(fā)性CCRCC肺部轉(zhuǎn)移與文獻(xiàn)報(bào)道的腎細(xì)胞癌肺部臨床表現(xiàn)略有不同。

腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移較早，部分患者在確診就已發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺部[5]。部分腎細(xì)胞癌在根治術(shù)后仍會發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究納入的16例原發(fā)性CCRCC肺部轉(zhuǎn)移患者中9例發(fā)生在腎細(xì)胞癌根治術(shù)后，5例同時(shí)發(fā)現(xiàn)腎臟占位，2例以肺部結(jié)節(jié)首發(fā)。

本研究納入的16例患者中13例CT顯示雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，3例顯示單側(cè)小結(jié)節(jié)。肺部轉(zhuǎn)移大多表現(xiàn)為雙側(cè)多發(fā)的肺部小結(jié)節(jié),也可表現(xiàn)為單側(cè)肺部結(jié)節(jié)。原發(fā)性肺癌的典型CT特征是短毛刺、分葉、胸膜凹陷等[6]。而原發(fā)性CCRCC肺部轉(zhuǎn)移的CT多見邊界清楚。

病理診斷對確定疾病的病因、發(fā)病機(jī)制、病理變化、治療結(jié)局和轉(zhuǎn)歸都具有重要的臨床意義[7]。在病理診斷中，除了觀察細(xì)胞的形態(tài)變化，免疫組化技術(shù)也是病理科醫(yī)師常用的診斷技術(shù)之一。本研究免疫組化染色結(jié)果如下：CK陽性率88.89%(8/9)，Vimentin陽性率100.00%(10/10)，CD10陽性率93.33%(14/15)，CA9陽性率100.00%(8/8)，Ki-67陽性率100.00%(15/15例)，PAX-8陽性率100.00%(14/14)，PAX-2陽性率75.00%(3/4)，EMA陽性率100.00%(5/5)，CK7陽性率0.00%(8/8)，RCC陽性率30.00%(3/10例)，TFE-3陽性率40.00%(2/5)。與國外有關(guān)文獻(xiàn)[8]結(jié)果相似。

A: CK陽性(×100)，B: Vimentin陽性(×100)，C: CD10陽性(×200)，D: CA9陽性(×100)，E: Ki-67陽性(×100)，F(xiàn): PAX-8陽性(×100)，G: PAX-2陽性(×100)，H: EMA陽性(×100)，I: CK7陰性(×100)，G: RCC陰性(×100)，K: TFE-3陰性(×100)

肺部原發(fā)性腫瘤中，具有透明細(xì)胞形態(tài)學(xué)表型：1)肺鱗癌透明細(xì)胞亞型主要是由細(xì)胞質(zhì)透亮的細(xì)胞構(gòu)成，但肺鱗癌透明細(xì)胞亞型免疫組化結(jié)果為P63陽性、P40陽性、PAX-8陰性、RCC陰性[9]；2)具有透明細(xì)胞形態(tài)的肺腺癌免疫組化染色結(jié)果：TTF-1、PAX-8陰性、CK7部分陽性、RCC陰性[10]。原發(fā)性CCRCC肺部轉(zhuǎn)移的病理形態(tài)學(xué)特征、免疫表型與腎細(xì)胞癌一致：PAX8、RCC均陽性，而P63、P40、TTF-1、CK7均陰性[11]；3)肺透明細(xì)胞腫瘤是肺部原發(fā)的一種較罕見的良性腫瘤,容易與肺部具有透明細(xì)胞特征的原發(fā)性癌或轉(zhuǎn)移癌相混淆[12]。肺透明細(xì)胞腫瘤是可能起源于血管周上皮樣細(xì)胞的良性腫瘤，由含有大量糖原、有豐富的透明或嗜酸性細(xì)胞質(zhì)的細(xì)胞組成。透明細(xì)胞腫瘤一般無臨床癥狀，多被偶然發(fā)現(xiàn)。腫瘤直徑通常約2 cm。界限清楚，呈孤立性，切面紅褐色。透明細(xì)胞腫瘤由界限清楚、有豐富的透明或嗜酸性細(xì)胞質(zhì)的圓形或卵圓形細(xì)胞組成。細(xì)胞核大小輕度不等，核仁可能明顯，但核分裂相通常缺乏，壞死極少出現(xiàn)。薄壁竇樣血管是特征性的。由于細(xì)胞質(zhì)糖原豐富，通常有強(qiáng)的淀粉敏感的PAS陽性反應(yīng)。肺透明細(xì)胞腫瘤特異性表達(dá)HMB-45，電鏡檢查顯示大量游離的和有被膜包裹的糖原顆粒。肺透明細(xì)胞腫瘤與原發(fā)性CCRCC肺部轉(zhuǎn)移的鑒別依據(jù)是：肺透明細(xì)胞腫瘤缺乏細(xì)胞的不典型性，腫瘤內(nèi)呈現(xiàn)薄壁血竇樣血管，S-100、HMB45陽性，CK陰性，TTF-1、CK7陽性[13]。原發(fā)性CCRCC肺部轉(zhuǎn)移細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可能含有糖原，但顯示細(xì)胞的不典型性或伴有腫瘤性壞死和上皮標(biāo)記陽性。本研究納入的16例原發(fā)性CCRCC肺部轉(zhuǎn)移中有2例患者S-100陰性。

原發(fā)性CCRCC高級別腫瘤中腫瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，有些細(xì)胞類似在上皮樣血管平滑肌脂肪瘤中所見的巨細(xì)胞，但CCRCC高級別腫瘤可以在肉瘤樣區(qū)域見到的梭形細(xì)胞。CCRCC通常CK、CAM5.2和EMA陽性，CA-9也常呈彌漫膜陽性。CD10細(xì)胞膜呈陽性，CK7一般呈陰性。而這些指標(biāo)在血管平滑肌脂肪瘤呈陰性，血管平滑肌脂肪瘤HMB-45和SMA呈陽性。因此，免疫組化表型可以作為原發(fā)性CCRCC肺部轉(zhuǎn)移和肺部原發(fā)性透明細(xì)胞癌鑒別診斷的確診指標(biāo)。

總之，原發(fā)性CCRCC術(shù)后極少發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移，原發(fā)性CCRCC肺部轉(zhuǎn)移以肺部癥狀首發(fā)較常見，大多表現(xiàn)為雙側(cè)多發(fā)的肺部小結(jié)節(jié),也可表現(xiàn)為單側(cè)肺部結(jié)節(jié)。另外，原發(fā)性CCRCC的首選治療方案是手術(shù)切除原發(fā)部位和轉(zhuǎn)移部位病灶。目前發(fā)生轉(zhuǎn)移的腎細(xì)胞癌治療的亮點(diǎn)是腫瘤免疫治療[14]，同時(shí)靶向藥物的治療也有了進(jìn)展[15]。隨著新藥物的引入和個(gè)性化的治療，腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移性疾病的治療效果會有更大的進(jìn)展。