復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合來(lái)曲唑治療排卵障礙性不孕癥的療效及對(duì)患者激素水平的影響研究

張芳華 劉國(guó)橋

[摘要] 目的 探討排卵障礙性不孕癥應(yīng)用復(fù)方玄駒膠囊、來(lái)曲唑聯(lián)合治療的效果及其治療前后激素水平的變化。 方法 納入2019年1月至2020年6月本院收治的112例排卵障礙性不孕癥患者進(jìn)行研究，按隨機(jī)排列法分為對(duì)照組56例，于月經(jīng)周期開(kāi)始第5天予來(lái)曲唑2.5 mg/次，1次/d口服，連續(xù)用藥5 d;治療組56例，在此基礎(chǔ)上予復(fù)方玄駒膠囊3粒/次，3次/d口服。兩組均在治療期間使用B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，B超顯示優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，則予注射用絨促性素10 000 U肌內(nèi)注射，注射后24～36 h內(nèi)指導(dǎo)同房。兩組均治療3個(gè)月經(jīng)周期，觀察用藥前（就診時(shí)）、用藥后（治療3個(gè)月經(jīng)周期末）主卵泡直徑變化、子宮內(nèi)膜厚度變化、血清孕酮（Progesterone，P）、雌二醇（Estradiol，E2）、黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平變化及用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，完成對(duì)療效及安全性的評(píng)價(jià)。 結(jié)果 用藥后，治療組主卵泡直徑大于用藥前，且大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;用藥后，治療組子宮內(nèi)膜厚度大于用藥前，且大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;用藥后，兩組血清P、E2、LH、FSH水平均高于用藥前，且高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;用藥期間，兩組均未見(jiàn)明顯的皮疹、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。 結(jié)論 復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合來(lái)曲唑治療能夠促進(jìn)卵泡的發(fā)育及子宮內(nèi)膜的增生，調(diào)節(jié)激素水平，同時(shí)還不會(huì)引起明顯的不良反應(yīng)，應(yīng)用于排卵障礙性不孕癥中安全有效。

[關(guān)鍵詞] 激素;復(fù)方玄駒膠囊;子宮內(nèi)膜厚度;不良反應(yīng);來(lái)曲唑;排卵障礙性不孕癥

[中圖分類號(hào)] R711.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）32-0086-04

[Abstract] Objective To explore the effect of compound xuanju capsule combined with letrozole on ovulatory dysfunction infertility and the changes of hormone levels before and after treatment. Methods A total of 112 patients with ovulatory dysfunction infertility admitted to our hospital from January 2019 to June 2020 were enrolled in this study. They were randomly divided into the control group （n=56） treated with letrozole 2.5 mg/time，once a day， orally for five consecutive days on the 5th day after the start of the menstrual cycle and the treatment group（n=56） treated with Compound xuanju capsules orally three capsules/time， three times a day， based on the control group.In both groups，follicular development was monitored using B ultrasound during treatment. When B ultrasound showed that the diameter of the dominant follicle was ≥18 mm， 10 000 units of Chorionic Gonadotrophin for Injection were intramuscularly injected.The patients were guided to perform sexual intercourse within 24 to 36 hours after injection. Both groups were treated for three menstrual cycles. The changes in the diameter of the main follicle， endometrial thickness， serum progesterone （P），estradiol （E2），luteinizing hormone （LH），and follicle-stimulating hormone （FSH） levels before （at presentation） and after treatment （at the end of 3 menstrual cycles） and the occurrence of adverse reactions during treatment were observed. The evaluation of efficacy and safety was completed. Results After treatment，the diameter of the main follicle in the treatment group was greater than that before treatment and in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After treatment， the endometrial thickness in the treatment group was greater than that before treatment and in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After treatment， the serum P，E2，LH，F(xiàn)SH levels in the two groups were higher than those before treatment， and higher than those in the control group.The difference was statistically significant（P<0.05）.During treatment，the two groups showed no significant rash， nausea， vomiting， and other adverse reactions. Conclusion Compound xuanju capsule combined with letrozole can promote follicular development and endometrial hyperplasia， regulate hormone levels， without causing significant adverse reactions. It is safe and effective in ovulatory dysfunction infertility.

[Key words] Hormone; Compound xuanju capsule; Endometrial thickness; Adverse reactions; Letrozole; Ovulatory dysfunction Infertility

不孕癥是指夫妻雙方正常性生活1年未避孕而未妊娠的情況，嚴(yán)重影響家庭幸福[1]。排卵障礙性不孕癥是指卵子發(fā)育、成熟障礙和排出障礙的情況，還表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、卵巢早衰、子宮內(nèi)膜病變等，甚至可增加子宮內(nèi)膜息肉、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等病變的風(fēng)險(xiǎn)[2]。近年來(lái)在工作、生活壓力增加、生活方式轉(zhuǎn)變、環(huán)境惡化等多種因素的影響下，排卵障礙性不孕癥的發(fā)病比例不斷增加，故采取積極有效的治療尤為重要[3]。來(lái)曲唑是治療該病的常用藥，可顯著調(diào)節(jié)激素水平，促進(jìn)卵泡發(fā)育，但仍存在“高排低孕”的問(wèn)題[4]。中醫(yī)藥治療不孕癥歷史悠久，復(fù)方玄駒膠囊是一種中成藥，具有療效佳、毒副作用低的優(yōu)勢(shì)，在不孕癥中得到良好的應(yīng)用[5]。但目前將上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于排卵障礙性不孕癥中的報(bào)道還較少，故本文對(duì)2019年1月至2020年6月本院接收的112例患者進(jìn)行研究，將單一來(lái)曲唑治療（56例）與聯(lián)合復(fù)方玄駒膠囊治療（56例）進(jìn)行對(duì)比，觀察治療效果及安全性，為該病的治療提供一種可靠的途徑，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2019年1月至2020年6月本院收治的112例排卵障礙性不孕癥患者納入研究，按隨機(jī)排列法分為對(duì)照組56例與治療組56例，且經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①排卵障礙性不孕癥西醫(yī)診斷參考《不孕癥診斷指南》[6]，中醫(yī)診斷參考《中醫(yī)婦科學(xué)》[7];②正常夫妻生活且未避孕1年以上未孕者，伴排卵障礙、月經(jīng)不調(diào)等;③男方生殖功能正常;④育齡女性，年齡19～45歲;⑤知情同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：①糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)、高催乳素血癥等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病所致不孕者;②陰道、輸卵管、宮頸等生殖系統(tǒng)病變因素所致不孕者;③免疫因素所致不孕者;④遺傳因素所致不孕者;⑤近期接受過(guò)激素類藥物治療者;⑥精神、心理疾病者;⑦肝腎功能損害者;⑧過(guò)敏體質(zhì)者;⑨心肺功能不全者。

1.2 方法

112例患者均于月經(jīng)周期開(kāi)始第5天給藥。對(duì)照組給予來(lái)曲唑片（江蘇恒瑞醫(yī)藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001;規(guī)格：2.5 mg/片）2.5 mg/次口服，1次/d，連續(xù)用藥5 d。治療組在對(duì)照組給藥基礎(chǔ)上予復(fù)方玄駒膠囊（浙江施強(qiáng)藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060462;規(guī)格：0.42 g/粒）3粒/次口服，3次/d。連續(xù)用藥3個(gè)月經(jīng)周期。

兩組均在治療期間使用B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，顯示優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，予注射用絨促性素（馬鞍山豐原制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字34023361;規(guī)格：1000 U/瓶）10 000 U肌內(nèi)注射，qd。注射后24～36 h內(nèi)指導(dǎo)同房。連續(xù)用藥3個(gè)月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

以用藥前后主卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度、激素水平變化及用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況完成對(duì)療效及安全性的評(píng)價(jià)。①主卵泡直徑：治療期間使用GE VolusonE10型號(hào)彩色多普勒超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況，觀察用藥前（就診時(shí)）、用藥后（治療3個(gè)月經(jīng)周期末）主卵泡直徑變化;②子宮內(nèi)膜厚度：使用上述超聲診斷儀監(jiān)測(cè)用藥前后子宮內(nèi)膜厚度變化，每次測(cè)量3次，取平均值;③激素水平：于用藥前后月經(jīng)周期第3～5天抽取患者外周靜脈血4 mL，放置于離心機(jī)上，以3500 r/min離心處理10 min，取血清待測(cè);使用美國(guó)伯樂(lè)Bio-rad Beckman酶標(biāo)儀及其配套試劑盒以電化學(xué)發(fā)光酶免疫分析法進(jìn)行孕酮（Progesterone，P）、雌二醇（Estradiol，E2）、黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平的檢測(cè);④不良反應(yīng)：觀察用藥期間皮疹、惡心、嘔吐等發(fā)生情況[9-10]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、不孕病程、體質(zhì)量指數(shù)、疾病類型、文化程度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組主卵泡直徑比較

用藥后，治療組主卵泡直徑較用藥前增加，且大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組子宮內(nèi)膜厚度比較

用藥后，治療組子宮內(nèi)膜厚度較用藥前增加，且大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組激素水平比較

用藥后，兩組血清P、E2、LH、FSH水平均較用藥前升高，且高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 不良反應(yīng)

兩組用藥期間均未見(jiàn)明顯的皮疹、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。

3 討論

近年來(lái)由于人們生活方式及社會(huì)環(huán)境改變，晚婚晚育、年輕化腫瘤、卵巢功能不全患者的比例不斷增加，相關(guān)數(shù)據(jù)表明我國(guó)2002年育齡人群不孕不育率為10%～15%[11]。不孕癥的發(fā)病原因較為復(fù)雜，其中以女性生殖系統(tǒng)相關(guān)病變?yōu)橹?，而排卵因素占生殖障礙的第2位[12]。在西醫(yī)臨床上，排卵障礙性不孕癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，認(rèn)為主要由下丘腦-卵巢生殖軸功能異常所致[13]。西醫(yī)治療以藥物誘導(dǎo)排卵為主，其中以來(lái)曲唑較為常見(jiàn)。來(lái)曲唑系非甾體類芳香化酶抑制劑，能夠高度特異性抑制顆粒細(xì)胞的芳香化酶活性，阻斷雌激素對(duì)下丘腦-垂體的負(fù)反饋抑制作用，促進(jìn)垂體分泌FSH，從而促進(jìn)卵泡的發(fā)育;卵泡局部雄激素堆積可促進(jìn)卵泡內(nèi)胰島素樣生長(zhǎng)因子1的表達(dá)，并協(xié)同其他內(nèi)分泌因子及旁分泌因子增加FSH的效能，有效促進(jìn)卵泡的發(fā)育;但由于該藥具有抗雌激素和弱雌激素的雙重作用，對(duì)子宮內(nèi)膜的生長(zhǎng)產(chǎn)生影響，還能促進(jìn)宮頸黏液的產(chǎn)生，進(jìn)而影響卵細(xì)胞的受精和受精卵的著床，導(dǎo)致受孕率較低[14]。

中醫(yī)認(rèn)為，不孕癥屬“不生”“亡子”等范疇，主要由于腎虛血瘀所致。中醫(yī)認(rèn)為腎藏精，主孕育，司相火，沖任為藏血養(yǎng)胎之經(jīng)，任通沖盛，則女子月事時(shí)下，經(jīng)后期陰長(zhǎng)陽(yáng)消，經(jīng)間期重陰化陽(yáng)則排卵，經(jīng)前期陽(yáng)衰則暖，天癸至則排卵;反之沖任氣血失調(diào)，腎氣不足，月事難以時(shí)下，而卵子的正常排出有賴于腎陽(yáng)及時(shí)鼓動(dòng)，故孕育無(wú)能[15]。由此可見(jiàn)，“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸間氣血失調(diào)為卵泡無(wú)法發(fā)育成熟或不能及時(shí)排出的主要機(jī)制，故治療應(yīng)以調(diào)和氣血、補(bǔ)腎填精、溫腎助陽(yáng)等為法。復(fù)方玄駒膠囊是由四味中藥制成的中成藥，方中的玄駒為君藥，可滋補(bǔ)腎陽(yáng)，祛瘀通絡(luò);淫羊藿為臣藥，可補(bǔ)腎壯陽(yáng)，并加強(qiáng)君藥之效;蛇床子為佐藥，可溫腎補(bǔ)陽(yáng);枸杞子補(bǔ)腎益精;諸藥聯(lián)用相輔相成，共奏補(bǔ)腎、壯陽(yáng)、益精之功[16]?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，復(fù)方玄駒膠囊可調(diào)節(jié)腎陽(yáng)不足所致的激素紊亂，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增生及卵泡的發(fā)育成熟、排出[17]。本研究結(jié)果顯示，用藥3個(gè)月經(jīng)周期后，加用復(fù)方玄駒膠囊治療組主卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度均較用藥前增加，且大于單一來(lái)曲唑治療組，差異顯著;用藥后3個(gè)月經(jīng)周期后，加用復(fù)方玄駒膠囊治療組血清P、E2、LH、FSH水平均較用藥前升高，且高于單一來(lái)曲唑治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明聯(lián)合治療調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平、促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生、卵泡發(fā)育的效果更為顯著。分析原因在于：來(lái)曲唑主要是作用于生殖軸而調(diào)節(jié)激素水平，促進(jìn)卵泡的發(fā)育;復(fù)方玄駒膠囊具有良好的溫腎暖宮的作用，能夠調(diào)節(jié)腎臟陰陽(yáng)而促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增生，以及促進(jìn)卵泡的發(fā)育、排出，兩種藥物從不同的作用機(jī)制發(fā)揮藥效，從而起到協(xié)同作用，強(qiáng)化治療效果。吳堅(jiān)等[18]研究結(jié)果顯示治療后，聯(lián)合治療組卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度均較治療前增加，且大于單一來(lái)曲唑治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療后，聯(lián)合治療組血清E2、LH、FSH水平均較用藥前升高，且高于單一來(lái)曲唑治療組，差異顯著，與本研究一致，進(jìn)一步證實(shí)加用復(fù)方玄駒膠囊治療能夠強(qiáng)化治療效果：改善激素紊亂，促進(jìn)卵泡成熟。但該研究結(jié)果還顯示，治療后聯(lián)合治療組血清P水平較治療前降低，且低于單一來(lái)曲唑治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），與本研究存在差異，分析原因可能與選取的樣本容量大小、選取研究對(duì)象的年齡等因素有差異有關(guān)，但均可體現(xiàn)復(fù)方玄駒膠囊可調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平，改善激素紊亂情況[19-20]。

在安全性方面，本研究結(jié)果顯示，兩組患者在用藥期間均未出現(xiàn)明顯的皮疹、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，說(shuō)明聯(lián)合治療具有較高的安全性。但本研究仍存在以下缺陷：①選取的樣本數(shù)較小，缺乏代表性;②選取的研究時(shí)間較短，未對(duì)后續(xù)的妊娠結(jié)局進(jìn)行觀察;③復(fù)方玄駒膠囊作用于不孕癥的機(jī)制尚未完全明確，尚有待進(jìn)一步的研究。因此在今后的工作中尚需做進(jìn)一步的完善，以便進(jìn)行更深入的研究。

綜上所述，復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合來(lái)曲唑治療效果顯著，可促進(jìn)卵泡的發(fā)育、子宮內(nèi)膜的增生，調(diào)節(jié)激素水平;同時(shí)不會(huì)出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，具有較高的安全性，可作為一套安全有效的方案應(yīng)用于排卵障礙性不孕癥的治療。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 孫玉英，李淑萍.滋陰補(bǔ)陽(yáng)方序貫法聯(lián)合來(lái)曲唑片、人絨毛膜促性腺激素治療腎虛型排卵障礙性不孕癥臨床觀察[J].河北中醫(yī)，2020，42（2）：245-248.

[2] 范美玲，崔曉萍，王海靜，等.中藥聯(lián)合克羅米芬治療排卵障礙性不孕療效及安全性的Meta分析[J].云南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2019，42（4）：39-45.

[3] 施冬青，萬(wàn)朝霞，陳冬梅，等.“補(bǔ)腎疏肝方”治療排卵障礙性不孕癥20例臨床研究[J].江蘇中醫(yī)藥，2020，52（2）：50-52.

[4] 張平，曹浩哲，曹晶，等.Ⅱ型排卵障礙性不孕癥月經(jīng)期間應(yīng)用來(lái)曲唑促排卵治療的最佳劑量研究[J].中國(guó)藥物與臨床，2021，21（5）：832-835.

[5] 李莉，鄭孟凱.復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合西藥治療子宮內(nèi)膜薄型不孕癥的Meta分析[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2020，29（12）：1621-1627.

[6] 陳子江，劉嘉茵，黃荷鳳，等.不孕癥診斷指南[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2019，54（8）：505-511.

[7] 張玉珍.中醫(yī)婦科學(xué)[M].2版.北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2010：156-157.

[8] 黃小敏.胚寶膠囊聯(lián)合來(lái)曲唑治療排卵障礙性不孕癥的效果觀察及對(duì)患者血清性激素水平的影響[J].中國(guó)基層醫(yī)藥，2021，28（3）：353-356.

[9] 顧穎，許小鳳，顧靈.中醫(yī)藥誘發(fā)排卵方案療效評(píng)價(jià)[J].中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（12）：6002-6005.

[10] 黃亞哲，陳建玲，吳佩蔚.復(fù)方玄駒膠囊對(duì)子宮內(nèi)膜薄型不孕癥患者促排卵周期卵巢血流及子宮內(nèi)膜厚度的影響[J].陜西中醫(yī)，2018，39（8）：1057-1059，1073.

[11] 付蕾.未成熟卵母細(xì)胞體外培養(yǎng)技術(shù)研究進(jìn)展[J].中國(guó)婦幼保健，2019，34（6）：1438-1441.

[12] 蔡琴君，王飛兒，史英.補(bǔ)腎活血促卵方聯(lián)合來(lái)曲唑?qū)ε怕颜系K性不孕癥患者性激素水平和卵巢功能的影響[J].中國(guó)婦幼保健，2021，36（5）：1115-1117.

[13] 王鑫，焦守鳳，張占華.枸櫞酸氯米芬聯(lián)合來(lái)曲唑?qū)ε怕颜系K不孕癥患者卵泡成熟時(shí)間、生殖激素水平的影響[J].中國(guó)性科學(xué)，2020，29（8）：67-70.

[14] 余芝芝，傅曉華，黃瓊曉，等.來(lái)曲唑誘導(dǎo)排卵的特征及雌二醇水平對(duì)妊娠率影響的臨床研究[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2019，28（5）：481-487.

[15] 朱敏，耿紅玲，李暉.褚玉霞教授治療排卵障礙性不孕癥臨床經(jīng)驗(yàn)[J].河北中醫(yī)，2018，40（12）：1765-1767.

[16] 劉高偉.復(fù)方玄駒膠囊對(duì)子宮內(nèi)膜薄型不孕癥患者促排卵周期卵巢血流及子宮內(nèi)膜厚度的影響[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，28（32）：3572-3575，3604.

[17] 陳志芳，沈菊風(fēng)，施根妹.黃體酮聯(lián)合復(fù)方玄駒膠囊治療多囊卵巢綜合征不孕療效及對(duì)卵巢功能的影響[J].中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志，2019，27（2）：206-209.

[18] 吳堅(jiān)，金方.復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合來(lái)曲唑治療排卵障礙性不孕癥的療效及對(duì)患者激素水平的影響[J].中國(guó)臨床藥學(xué)雜志，2020，29（4）：253-256.

[19] 劉春泥，廖鑫波，沈儉.腹針聯(lián)合補(bǔ)腎促排卵湯治療排卵障礙不孕癥的療效[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2021，59（3）：156-158.

[20] 鐘麗榮，劉英，何娟.坤泰膠囊與來(lái)曲唑合用對(duì)排卵障礙性不孕癥促排卵及子宮血流的影響[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2019，26（28）：150-152.

（收稿日期：2021-07-08）