基于文獻(xiàn)報(bào)道的復(fù)方苦參注射液不良反應(yīng)與安全用藥分析

佃麗萍 韋曉慶 唐 帆 張玉柱 鐘少文

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院乳腺科，廣東廣州 510000

復(fù)方苦參注射液為苦參、白土苓提取而成，是一種純中藥制劑，具有涼血解毒、清熱利濕、散結(jié)止痛之功，臨床主要運(yùn)用于抗腫瘤、止血、緩解癌性疼痛等[1]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液與放療、化療同步配合使用，可降低其毒副作用，提高患者生活質(zhì)量，甚至提高放化療的臨床效果[2-3]。復(fù)方苦參注射液的臨床應(yīng)用日趨廣泛，其藥物不良反應(yīng)（ADR）的報(bào)道也隨之增多。為了減少?gòu)?fù)方苦參注射液ADR 的發(fā)生，本研究對(duì)公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于復(fù)方苦參注射液導(dǎo)致ADR 的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，以期提供臨床用藥安全的循證參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源及檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang data）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）中公開(kāi)發(fā)表的復(fù)方苦參注射液ADR 的相關(guān)文獻(xiàn)，以“復(fù)方苦參注射液”或“巖舒注射液”和“不良反應(yīng)”或“致”或“過(guò)敏”或“不良事件”為關(guān)鍵詞，檢索日期為1996 年1 月—2020 年2 月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)方苦參注射液導(dǎo)致不良事件的相關(guān)病例報(bào)道（包括個(gè)案報(bào)道、回顧性研究）。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表、干預(yù)措施不符合、其他文獻(xiàn)（綜述、細(xì)胞或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、學(xué)術(shù)會(huì)議論文）等。

1.3 資料提取

根據(jù)《WHO 藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》[4]對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分類，并分別進(jìn)行分析。患者一般資料包括性別、年齡；病史資料包括原發(fā)病、基礎(chǔ)疾病、過(guò)敏史；給藥方案包括每日給藥劑量、溶媒、用法、滴速、聯(lián)合用藥；ADR 相關(guān)情況包括ADR 發(fā)生時(shí)間、累及系統(tǒng)分布、主要臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)檢索文獻(xiàn)、閱讀標(biāo)題和摘要，最終篩選出文獻(xiàn)13 篇，其中個(gè)案報(bào)道10 篇[5-14]，回顧性研究3 篇[15-17]，病例共76 例。

2.1 一般資料分析

復(fù)方苦參注射液所致ADR 的76 例患者中，男性35 例（46.05%），女性41 例（53.95%）。由于回顧性研究對(duì)于年齡的詳細(xì)劃分標(biāo)準(zhǔn)不一，故僅以40 歲為界限做描述性分析，76 例患者中最小年齡為21 歲，最大年齡為83 歲，其中以40 歲以上人群居多[72 例（94.74%）]。

2.2 病史資料分析

復(fù)方苦參注射液所致的76 例ADR 患者中，原發(fā)病最多為肺癌20 例（26.32%），其次為乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌，各12 例（15.79%），肝癌、胃癌各5 例（6.58%），宮頸癌、食管癌各2 例（2.63%），其余疾病包括胸椎轉(zhuǎn)移性腺癌、肋骨轉(zhuǎn)移瘤、縱隔腫瘤、侵襲性胸腺瘤、賁門癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、直腸癌、膽囊癌、膀胱尿路上皮癌、腎和輸尿管疾患、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴性白血病、淋巴瘤伴多系統(tǒng)轉(zhuǎn)移、鼻咽癌、壺腹癌、外陰癌、卵巢癌，各1 例。

1 例患者基礎(chǔ)疾病為2 型糖尿病，其余基礎(chǔ)疾病均不詳。過(guò)敏史不詳患者50 例（65.79%），發(fā)生比例最高；其次為無(wú)過(guò)敏史患者[23 例（30.26%）]；3 例患者明確既往存在特殊藥物過(guò)敏史。

2.3 給藥方案分析

2.3.1 每日給藥劑量和溶媒 復(fù)方苦參注射液所致76 例ADR 中，49 例每日給藥劑量為20 mL，13 例為15 mL，1 例為10 mL，13 例每日給藥劑量不詳。65 例有記載溶媒種類情況，溶媒為200 mL 0.9%氯化鈉注射液的有37 例（48.68%），溶媒為250 mL 0.9%氯化鈉注射液的有15 例，溶媒為250 mL 5%葡萄糖注射液有13 例。

2.3.2 用法、滴速和聯(lián)合用藥 復(fù)方苦參注射液所致76 例ADR 中，9 例用法不詳，其余均為靜脈滴注；1 例報(bào)道滴速為40 滴/min，其余滴速均不詳。明確單獨(dú)使用復(fù)方丹參注射液14 例，合并使用護(hù)肝、止痛藥1 例，同步化療5 例，聯(lián)合用藥但未詳細(xì)指明具體聯(lián)合藥物21 例，其余35 例聯(lián)合用藥情況不詳。

2.4 ADR 相關(guān)情況

2.4.1 用藥過(guò)程發(fā)生ADR 的時(shí)間分析 復(fù)方苦參注射液所致76 例ADR 中，67 例用藥發(fā)生ADR 時(shí)間明確，均發(fā)生在復(fù)方苦參注射液輸注過(guò)程中，最短時(shí)間為2 例患者在用藥1 min 即發(fā)生ADR，均為過(guò)敏性休克，而最長(zhǎng)時(shí)間為第12 日用藥15 min 發(fā)生胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）。首次輸注30 min 內(nèi)發(fā)生ADR 有52 例（68.42%），為ADR 發(fā)生的危險(xiǎn)期；ADR 發(fā)生在用藥30 min 至24 h 之間的有10 例（13.16%），發(fā)生在用藥24 h 以后的有5 例（6.58%），其余記錄時(shí)間不詳?shù)挠? 例。

2.4.2 納入病例發(fā)生ADR 累及器官/系統(tǒng)和主要臨床表現(xiàn) 復(fù)方苦參注射液所致76 例ADR 累及多個(gè)系統(tǒng)，其中以胃腸道反應(yīng)最為常見(jiàn)，頻次為23 次，占比27.06%，其次為全身性損害18 次（21.18%），亦可累及神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及附件、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、用藥部位等。胃腸道反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹脹、腹痛，全身?yè)p害表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、胸悶、臉色潮紅、四肢發(fā)涼/厥冷、呼吸困難等，嚴(yán)重者出現(xiàn)休克，其余累及器官/系統(tǒng)相應(yīng)主要臨床表現(xiàn)。見(jiàn)表1。

2.4.3 臨床轉(zhuǎn)歸 復(fù)方苦參注射液導(dǎo)致的76 例ADR患者中，對(duì)18 例患者進(jìn)行停藥處理后癥狀可逐漸好轉(zhuǎn)，1 例予調(diào)緩滴速，并給予心理護(hù)理后亦可緩解，其余經(jīng)對(duì)癥救治后均治愈或明顯好轉(zhuǎn)，未出現(xiàn)死亡病例。

3 討論

本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，復(fù)方苦參注射液引起ADR 患者中，女性發(fā)生率稍高于男性，可能與納入病例女性乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌所占比例較高相關(guān)；40 歲以上人群居多，可能主要與中老年人腫瘤患病率較高、用藥增加有關(guān)。原發(fā)病方面，1 例描述為“腎和輸尿管疾患”，其余均為惡性腫瘤，與復(fù)方苦參注射液說(shuō)明書(shū)標(biāo)示相符。基礎(chǔ)疾病方面，1 例報(bào)道了2 型糖尿病，其余均不詳，故目前尚無(wú)法推測(cè)基礎(chǔ)疾病與復(fù)方苦參注射液使用發(fā)生ADR 的相關(guān)性。過(guò)敏史方面，3 例患者報(bào)道既往存在過(guò)敏史，過(guò)敏史不詳患者比例達(dá)到65.79%，可能與臨床醫(yī)護(hù)人員沒(méi)有充分重視和細(xì)心詢問(wèn)過(guò)敏史有關(guān)，臨床上應(yīng)注意對(duì)發(fā)生ADR 患者過(guò)敏史的收集和總結(jié)。每日給藥劑量方面，本研究大部分（49 例，占比64.47%）按照藥品說(shuō)明書(shū)中推薦劑量使用，有小部分（14 例，占比18.42%）使用低劑量仍發(fā)生ADR 的情況，這提示，對(duì)于部分特殊高危人群可能仍應(yīng)降低每日給藥劑量以減少ADR 的發(fā)生。溶媒方面，本研究發(fā)現(xiàn)存在13 例未遵照說(shuō)明書(shū)使用，選擇5%葡萄糖注射液250 mL 作為溶媒，因此臨床上應(yīng)選擇準(zhǔn)確的溶媒以保證復(fù)方苦參注射液運(yùn)用的安全性。僅1 例報(bào)道滴速為40 滴/min，其余滴速均不詳，而其中報(bào)道1 例予調(diào)緩滴速，并給予心理護(hù)理后，可明顯緩解ADR，提示滴速可能是發(fā)生ADR 的誘因，故臨床上應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)所規(guī)定的滴速進(jìn)行治療。本研究中明確聯(lián)合用藥僅27 例，具體情況均不詳，故目前尚無(wú)法推測(cè)復(fù)方苦參注射液聯(lián)合使用藥物發(fā)生ADR 的相關(guān)性，臨床上更需注意對(duì)于這部分發(fā)生ADR 患者聯(lián)合用藥的收集和總結(jié)。首次輸注的30 min 是ADR發(fā)生的危險(xiǎn)期，該時(shí)間段應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)護(hù)并密切關(guān)注患者有無(wú)惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等消化系統(tǒng)ADR 情況，有無(wú)寒戰(zhàn)、臉色潮紅、胸悶、呼吸困難、發(fā)熱等全身ADR現(xiàn)象，避免發(fā)生過(guò)敏性休克。此外有5 例患者在多次重復(fù)使用后才發(fā)生ADR，提示復(fù)方苦參注射液所致ADR 的發(fā)生存在一定的潛伏期，首次用藥未發(fā)生ADR 的患者，并不意味著以后不會(huì)發(fā)生ADR，建議多次用藥后也應(yīng)密切關(guān)注相關(guān)臨床癥狀，以便及早發(fā)現(xiàn)和治療，防止ADR 的發(fā)生。復(fù)方苦參注射液所致ADR涉及多個(gè)系統(tǒng)，以胃腸道反應(yīng)和全身性損害為主，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，嚴(yán)重者甚至發(fā)生過(guò)敏性休克。本研究納入的76 例復(fù)方苦參注射液所致ADR 患者經(jīng)對(duì)癥救治均緩解、明顯好轉(zhuǎn)或治愈，因此，應(yīng)密切關(guān)注患者在用藥過(guò)程的臨床表現(xiàn)，爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)、早治療以既病防變。

表1 納入病例發(fā)生ADR 累及器官/系統(tǒng)和主要臨床表現(xiàn)

隨著年齡的增長(zhǎng)，基礎(chǔ)疾病較多，生理功能和機(jī)體代謝水平亦隨之降低，更易導(dǎo)致藥物儲(chǔ)蓄而引起ADR 的發(fā)生。部分患者本身為過(guò)敏體質(zhì)，容易對(duì)復(fù)方苦參注射液產(chǎn)生過(guò)敏。復(fù)方苦參注射液說(shuō)明書(shū)推薦“溶媒可選擇氯化鈉注射液200～500 mL”，如選擇葡萄糖注射液作為溶媒應(yīng)謹(jǐn)慎。既往研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方苦參注射液在5%葡萄糖注射液中穩(wěn)定性較于0.9%氯化鈉注射液中稍差，甚至出現(xiàn)顆粒狀沉淀物，可能與溶媒的pH 值關(guān)系密切[18-19]。目前臨床上復(fù)方苦參注射液多應(yīng)用于同步放化療、癌性疼痛的患者，如若對(duì)于復(fù)方苦參注射液與化療藥物輸注順序、時(shí)間未加注意，可能出現(xiàn)不合理的藥物配伍，導(dǎo)致ADR 的發(fā)生[20]。復(fù)方苦參注射液滴速要求不宜過(guò)快，給藥開(kāi)始不超過(guò)40 滴/min，若30 min 后無(wú)ADR 發(fā)生，給藥速度可控制于60 滴/min。本研究顯示，滴速過(guò)快可能是發(fā)生ADR的誘因。復(fù)方苦參注射液主要成分為苦參、白土苓，白土苓多不易導(dǎo)致過(guò)敏，而苦參提取物所含的生物堿類為苦參毒性的主要成分，中毒時(shí)可引起肝、腎、肺和腦損傷[21-22]。部分制劑的提取過(guò)程可能存在工藝尚未達(dá)到一定標(biāo)準(zhǔn)水平的情況，雜質(zhì)去除不全可能是發(fā)生ADR 的原因之一。此外，作為復(fù)方苦參注射液輔料之一的聚山梨酯80 也可能是導(dǎo)致ADR 的因素之一。既往研究提示聚山梨酯80 可能通過(guò)刺激過(guò)敏介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致類過(guò)敏反應(yīng)癥狀的發(fā)生[23-24]。復(fù)方苦參注射液所致ADR 的發(fā)生存在一定的潛伏期。既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在20 h 膽汁和72 h 尿液中，苦參堿和槐果堿排泄量均小于氧化苦參堿和氧化槐果堿[25]。故苦參堿和槐果堿或其他化學(xué)成分的體內(nèi)蓄積是否與ADR 的延遲發(fā)生具有相關(guān)性，是復(fù)方苦參注射液所致ADR 尚需探討的機(jī)制之一。

本研究仍存在一些局限性。復(fù)方苦參注射液為中藥制劑，故納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，研究樣本量較小，故結(jié)論推廣性尚待商榷。納入文獻(xiàn)的規(guī)范性缺乏統(tǒng)一，存在基礎(chǔ)疾病、過(guò)敏史、聯(lián)合用藥、用藥滴速的記錄缺失，不利于數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)，造成評(píng)價(jià)方法的局限。

復(fù)方苦參注射液存在胃腸道反應(yīng)、全身性損害、神經(jīng)系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)的ADR，尤其是過(guò)敏性休克。為減少?gòu)?fù)方苦參注射液所致ADR，保證臨床的安全用藥，臨床使用時(shí)應(yīng)注意使用前仔細(xì)了解復(fù)方苦參注射液的給藥劑量、用法、溶媒、滴速。根據(jù)患者臨床的實(shí)際情況制訂較安全的每日給藥劑量，溶媒盡可能選擇0.9%氯化鈉注射液，同時(shí)應(yīng)避免滴速過(guò)快。關(guān)注用藥特殊人群，如中老年人群，應(yīng)仔細(xì)了解其基礎(chǔ)疾病、過(guò)敏史；高齡、既往存在過(guò)敏史的患者，臨床用藥可適當(dāng)降低給藥劑量。使用過(guò)程應(yīng)密切觀察患者的狀態(tài)，特別是用藥30 min 內(nèi)，一旦出現(xiàn)不適，應(yīng)立即停藥，做好救治準(zhǔn)備，避免嚴(yán)重ADR 的發(fā)生。復(fù)方苦參注射液作為腫瘤治療的輔助用藥，不僅可降低放化療、止痛藥的毒副作用發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量，并且能提高放化療臨床藥物效果[2,26-28]，具有潛在的臨床應(yīng)用前景，故探討復(fù)方苦參注射液發(fā)生ADR 的機(jī)制是今后醫(yī)學(xué)界需竭力完善的研究之一。