缺血性腦卒中患者腦微出血的危險因素及血清CysC、NLR 與腦微出血的關系

張多斌 陳后勤 蔡紅星 左 健

安徽省蕪湖市第一人民醫(yī)院神經內科，安徽蕪湖 241000

缺血性腦卒中是臨床常見的腦神經功能缺損綜合征，具有發(fā)病率、復發(fā)率、致殘率和死亡率高等特點[1]。腦微出血（CMBs）是缺血性腦卒中的常見并發(fā)癥之一，發(fā)生率為25%～70%[2]，其發(fā)生常提示更高的出血風險。因此，對CMBs 的發(fā)生進行及時積極的預防和治療尤為關鍵。目前CMBs 的發(fā)生原因和機制尚未完全闡明，學者多認為性別、年齡、不良生活習慣、血脂異常、炎癥因子、心腦血管病史等因素與其發(fā)生關系密切[3]。胱抑素C（CysC）是大動脈粥樣硬化嚴重程度的重要評價指標[4]，可用于預測腦血管病的發(fā)生風險[5]。中性粒細胞/淋巴細胞比值（NLR）為一種新型的炎癥反應指標，已逐漸成為心腦血管疾病的獨立評價指標之一[6]。CysC 和NLR 是否與CMBs 的發(fā)生有關受到學者們的廣泛關注，但尚無定論。本研究通過分析二者與CMBs 發(fā)生的相關關系，期望為探尋CMBs 的早期生物標志物及其發(fā)生機制提供一定的理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月—2020 年2 月安徽省蕪湖市第一人民醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的80 例缺血性腦卒中患者，年齡39～81 歲，平均（64.22±10.03）歲；男47 例，女33 例。納入標準：①符合缺血性腦卒中的診斷標準[7]，且經CT 或MRI 確診；②新發(fā)患者；③臨床資料完整。排除標準：①年齡<18 歲；②伴隨腦外傷或其他腦部疾患者；③嚴重器官功能損害者；④合并血液系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)疾病者；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥精神疾病及病情危重者。根據是否出現CMBs 分為CMBs 組（33 例）和非CMBs 組（47 例）。患者及其家屬知情本研究且簽署同意書，本研究經我院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 方法

患者入院后收集其基線資料，次日清晨采集空腹靜脈血10 mL，進行生化指標檢測。①基線資料：年齡、性別、吸煙史、飲酒史、既往病史（糖尿病、高血壓病、冠心病、高脂血癥）等；②生化指標：血紅蛋白（Hb）、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、纖維蛋白原（FIB）、空腹血糖（FBG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、CysC，并計算NLR。CysC 水平的檢測采用免疫比濁法，儀器為西門子ADVIA2400 全自動生化分析儀。

1.3 判斷標準

CMBs：頭顱磁共振成像（SWI）儀中，磁敏感序列表現為直徑2～10 mm 的圓形或橢圓形的腦實質低信號缺失，邊界清晰、質地均勻，且周圍組織無明顯水腫，排除海綿狀血管瘤、血管瘤空影、鈣化等。采用盲法由2 名經驗豐富的神經內科醫(yī)生對影像結果進行測評。

吸煙史：目前吸煙者或入院前4 年內戒煙的曾吸煙者。

飲酒史：幾乎每日飲酒，平均每次飲白酒超過150 g，持續(xù)6 個月以上。

1.4 觀察指標

比較兩組基線數據及生化指標，分析CMBs 的危險因素及CysC 和NLR 對CMBs 的預測價值。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計學軟件對所得數據進行分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，組間比較采用t 檢驗，計數資料采用例數或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。影響因素的綜合分析為多因素非條件logistic 回歸，采用逐步后退法進行變量的選擇和剔除。預測診斷價值采用受試者工作特征（ROC）曲線分析。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線數據和生化指標比較

CMBs 組年齡和高血壓病史率均高于非CMBs 組（均P ＜0.05）；而兩組在性別、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05）。CMBs 組NLR、FBG 和CysC 水平均高于非CMBs 組（均P ＜0.05）；而兩組Hb、FIB、TC 和LDL-C 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線數據與生化指標比較

2.2 CMBs 的影響因素分析

建立非條件logistic 回歸模型，以是否發(fā)生CMBs為應變量，以前述單因素分析中P ＜0.05 的指標/因素為自變量。自變量賦值情況如下，年齡：≥64 歲=1，＜64 歲=0；高血壓病史：是=1，否=0；NLR：≥2.50=1，＜2.50=0；CysC：≥1.07 mg/L=1，＜1.07 mg/L=0（年齡、NLR 和CysC 的分層方法為，取CMBs 組及非CMBs 組的均值為截斷值）。自變量的選擇和剔除水準為α剔除=0.10，α入選=0.05。結果顯示：高年齡、有高血壓病史、高NLR 和高CysC 水平均為CMBs 的獨立危險因素（P ＜0.05）。其中FBG 不是危險因素已經剔除。見表2。

表2 CMBs 的影響因素分析

2.3 ROC 分析

ROC 曲線分析結果顯示：NLR 理論閾值為2.60時，靈敏度為80.2%，特異度為73.9%，曲線下面積（AUC）為0.727（95%CI：0.644～0.813，P ＜0.05）；血清CysC 水平的理論閾值為1.19 mg/L，靈敏度為82.6%，特異度為71.8%，AUC 為0.758（95%CI：0.598～0.879，P ＜0.05）。NLR+血清CysC 水平聯合應用時，靈敏度為84.2%，特異度為85.0%，AUC 為0.845（95%CI：0.748～0.946，P ＜0.05）。見圖1。

圖1 NLR 和CysC 對CMBs 的診斷價值分析的ROC 曲線

3 討論

近年來各類腦血管疾病的發(fā)生率日益增加，成為全國及全世界范圍的公共衛(wèi)生問題之一[8]。缺血性腦卒中即為一類缺血性腦神經功能損害性疾病，溶栓為主要治療措施，而溶栓者多呈現CMBs 等不良并發(fā)癥[9]。CMBs 是一種以腦內微小量出血為主要特征的腦實質損害，可使患者產生血管性認知損害[10]，且是腦出血轉化的危險因素之一[11]。該癥狀的發(fā)生往往具有較大的隱匿性[12-13]。因此探尋與CMBs 發(fā)生有關的影響因素及分子標志物，早期評估CMBs 的發(fā)生風險，對于進行腦卒中患者臨床治療方案的選擇，從而降低腦出血等不良事件的發(fā)生率尤為關鍵。

有研究認為，CMBs 的發(fā)生過程主要涉及腦血管內皮細胞的破壞和血腦屏障的損失[14-15]，相關影響因素的研究顯示，高齡、血脂異常、高血壓病、糖尿病、不良生活習慣（吸煙、飲酒）等多種因素與CMBs 的發(fā)生有關[16-17]。高血壓病、糖尿病及高血脂可引起全身動脈血管床受損，腦血管方面可表現為血管神經元的損傷、內皮細胞完整性的破壞及血管屏障功能的紊亂，進而引發(fā)CMBs 的發(fā)生發(fā)展[18]；而高齡、不良生活方式等是血管彈性及動脈粥樣硬化的危險因素，亦與動脈血管的損傷具有一定的相關性[19]。本研究結果發(fā)現，CMBs組年齡和高血壓病史率均高于非CMBs 組，而未發(fā)現兩組在性別、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史方面的差異。這與既往的研究存在一定的差異[15]，其原因可能與研究對象的選擇不同及本研究的樣本量不足有關。

NLR 為目前臨床常用的新型炎癥反應指標，可綜合反映機體的炎癥反應[20]。CysC 為一種非糖基化小分子堿性蛋白，可在腎小管中重吸收或分解，常作為反映腎小球濾過功能的敏感指標[21]，近年來發(fā)現CysC 與腦小血管損害的發(fā)生有關[22]。本研究結果顯示，CMBs組NLR 和CysC 水平均高于非CMBs 組，且兩者均為CMBs 的獨立危險因素。提示CysC 及炎癥反應可能參與CMBs 的發(fā)生發(fā)展進程，這與既往研究結果基本相符[18,23-24]。分析其原因：高水平的CysC 可通過抑制半胱氨酸蛋白酶活性，參與細胞外基質的產生和降解；同時還可激活中性粒細胞的吞噬和趨化功能，參與炎癥過程；而炎癥反應及基質的生成等病理過程作為血管動脈粥樣硬化發(fā)生的重要環(huán)節(jié)[25]，可進一步促進CMBs 的發(fā)生發(fā)展。ROC 曲線分析結果進一步顯示，NLR 與CysC 對CMBs 發(fā)生的預測較高，具有較高的靈敏度和特異度。由此可見，兩種指標均可用于CMBs發(fā)生的早期預警指標。

綜上所述，炎癥反應可能與缺血性腦卒中患者CMBs 的發(fā)生發(fā)展有關，高齡、高血壓病史、NLR 與CysC 水平均為CMBs 發(fā)生的獨立危險因素，且NLR 與CysC 水平可作為CMBs 的早期生物標志物。