1-氯-3,3,3-三氟丙烷應(yīng)用研究

徐衛(wèi)國(guó) 張建君,2

(1.浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023；2.含氟溫室氣體替代及控制處理國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 浙江 杭州 310023)

0 前言

1-氯-3,3,3-三氟丙烷(HCFC-253fb)英文名為3-chloro-1,1,1-trifluoropropane，CAS號(hào)460-35-5，密度(25 ℃)1.29 g/cm3，沸點(diǎn)46 ℃/101.3 kPa，分子式C3H4F3Cl，分子質(zhì)量132.5，標(biāo)準(zhǔn)生成焓191.0±0.2 kCal/mol。

具有工業(yè)化價(jià)值的1-氯-3,3,3-三氟丙烷的制備路線有2條。一是浙江三環(huán)化工有限公司[1]報(bào)道的四氯化碳路線，具體步驟：1)在引發(fā)劑的作用下，四氯化碳與乙烯進(jìn)行調(diào)聚反應(yīng)得到1,1,1,3-四氯丙烷，四氯化碳的轉(zhuǎn)化率在75%以上，1,1,1,3-四氯丙烷的選擇性在80%以上；2)在催化劑的作用下，1,1,1,3-四氯丙烷與無(wú)水氫氟酸進(jìn)行液相氟化反應(yīng)得到1-氯-3,3,3-三氟丙烷，收率在65%以上。二是山東東岳化工有限公司[2]報(bào)道的三氟甲烷(HFC-23)路線，具體步驟：1)以活性炭為催化劑，三氟甲烷和氯氣在固定床反應(yīng)器中發(fā)生催化氯化反應(yīng)得到三氟氯甲烷，三氟甲烷轉(zhuǎn)化率85%，三氟氯甲烷選擇性90%；2)以鐵鉬為催化劑，三氟氯甲烷和乙烯在固定床反應(yīng)器中發(fā)生調(diào)聚反應(yīng)得到1-氯-3,3,3-三氟丙烷，三氟氯甲烷轉(zhuǎn)化率88%，1-氯-3,3,3-三氟丙烷選擇性91%。以下詳細(xì)介紹了HCFC-253fb的應(yīng)用情況。

1 制備含氟烴

3,3,3-三氟丙烯(HFO-1243zf)是可用于制造用作液壓流體的硅氧烷或作為制備2,3,3,3-四氟丙烯(HFO-1234yf)的中間體化合物。HFO-1234yf有多種應(yīng)用，諸如用于高溫?zé)岜谩⒂袡C(jī)朗肯循環(huán)中的制冷劑，用作滅火/滅火劑、推進(jìn)劑、發(fā)泡劑、溶劑和/或清潔流體。

2018年，美國(guó)科慕公司[3]提供了一種制備3,3,3-三氟丙烯的方法，該方法包括使1-氯-3,3,3-三氟丙烷與堿在含水溶劑組分中反應(yīng)，其中反應(yīng)在不存在相轉(zhuǎn)移催化劑的條件下進(jìn)行。消除相轉(zhuǎn)移催化劑和有機(jī)溶劑組分的使用降低了脫鹵化氫反應(yīng)的成本和復(fù)雜性。將質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12%的NaOH水溶液195 g和1-氯-3,3,3-三氟丙烷10 g加入400 mL高壓釜中并加熱至60 ℃。在60 ℃時(shí)，以1 000 r/min轉(zhuǎn)速攪拌反應(yīng)混合物。在約2.5 h內(nèi)，壓力從0.70 MPa持續(xù)增加至0.78 MPa，待反應(yīng)器的壓力穩(wěn)定后，將反應(yīng)混合物再攪拌1.5 h。經(jīng)GC/MS分析，以質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)，產(chǎn)物中含有98.45%的HFO-1243zf，1.35%的HCFC-253fb，0.15%的2-氯-3,3,3-三氟丙烯(1233xf)以及0.05%的其他組分。HCFC-253fb的轉(zhuǎn)化率約為98.5%。

2016年，Mexichem Amanco Holding公司[4]報(bào)道在氫化催化劑存在下，1-氯-3,3,3-三氟丙烷與氫接觸以制備1,1,1-三氟丙烷(HFC-263fb)。在Inconel管式反應(yīng)器中裝入2.0 g 1% Pt/Al2O3(氧化鋁負(fù)載鉑)催化劑，在200 ℃氮?dú)?90 mL/min)下干燥90 min，200 ℃氫氣(5 mL/min)預(yù)處理60 min。維持溫度200 ℃，分別通入氫氣(5 mL/min)和氮?dú)?60 mL/min)組成的混合氣以及HCFC-253fb(5 mL/min)進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)氣相色譜(GC)分析，以物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)計(jì)，反應(yīng)氣含有84.00%的HCFC-253fb，14.10%的HFC-263fb以及0.98%的HFO-1243zf。

以3,3-二氯-1,1,1-三氟丙烷為原料制備五氟丙烷(HFC-245fa)是一種工藝簡(jiǎn)單且成本低廉的方法。HFC-245fa脫氟化氫制備1,1,1,3-四氟丙烯(HFO-1234ze)的方法被認(rèn)為最有工業(yè)化前景。2013年，巨化集團(tuán)技術(shù)中心[5]開(kāi)發(fā)了1-氯-3,3,3-三氟丙烷光氯化反應(yīng)制備3,3-二氯-1,1,1-三氟丙烷的工藝，具有轉(zhuǎn)化率高、選擇性好、消耗低、易工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。在1 L釜式反應(yīng)器中加入4.2 mol 1-氯-3,3,3-三氟丙烷，在強(qiáng)度為200 Lux的可見(jiàn)光照射下，以0.07 mol/min的速率通入氯氣進(jìn)行連續(xù)光鹵化反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制為20 ℃，通入氯氣1 h(共通入4.2 mol)后結(jié)束反應(yīng)，收集反應(yīng)產(chǎn)物，并將反應(yīng)產(chǎn)物水洗、堿洗、精餾即得到3,3-二氯-1,1,1-三氟丙烷，選擇性95.2%，轉(zhuǎn)化率97.7%。

2011年，巨化集團(tuán)公司[6]公開(kāi)了一種在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下，并/或在極性質(zhì)子惰性的酮類(lèi)溶劑中，1-氯-3,3,3-三氟丙烷與碘化鈉或碘化鉀發(fā)生鹵素交換反應(yīng)合成1,1,1-三氟碘丙烷的方法。在 1.0 L反應(yīng)釜中加入2 g相轉(zhuǎn)移催化劑18-冠-6,3 mol 1-氯-3,3,3-三氟丙烷，2 mol碘化鈉和500 mL環(huán)己酮后，密封反應(yīng)釜。開(kāi)動(dòng)攪拌，將反應(yīng)釜升溫至110 ℃, 并恒溫反應(yīng)3 h。反應(yīng)物經(jīng)過(guò)濾、精餾得到1,1,1-三氟碘丙烷，基于碘化鈉收率為95.8%。

2 制備含氟中間體

2019年，浦拉司科技(上海)有限責(zé)任公司[7]報(bào)道以1-氯-3,3,3-三氟丙烷為起始原料，通過(guò)格氏試劑與DMF分步法制備得到4,4,4-三氟丁醛，隨后采用硼氫化鹽還原得到4,4,4-三氟丁醇，反應(yīng)見(jiàn)圖1。中間體4,4,4-三氟丁醛穩(wěn)定性不好，不能長(zhǎng)期貯存。4,4,4-三氟丁醛與飽和亞硫酸氫鈉反應(yīng)生成的α-羥基磺酸鈉固體可以長(zhǎng)時(shí)間保存，在使用時(shí)用稀鹽酸再把醛游離出來(lái)。產(chǎn)品4,4,4-三氟丁醇在蒸餾過(guò)程中容易自身分解焦油化，采用反應(yīng)體系中加入硼酸三甲酯進(jìn)行醇交換蒸餾純化后，再次進(jìn)行水解將產(chǎn)品游離出來(lái)后得以純化。

圖1 三氟丁醇的制備路線

2011年，巨化集團(tuán)公司[8]報(bào)道了在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下，在溶劑中先由1-氯-3,3,3-三氟丙烷與羧酸的堿金屬鹽反應(yīng)，合成羧酸的3,3,3-三氟丙基酯，隨后采用堿金屬氫氧化物將其水解，得到3,3,3-三氟丙醇。該方法具有工藝流程短、原料成本低的明顯優(yōu)勢(shì)。

2010年，巨化集團(tuán)公司[9]公開(kāi)了一種4,4,4-三氟丁腈的合成方法。在相轉(zhuǎn)移催化劑的作用下，在極性質(zhì)子惰性溶劑中，由1-氯-3,3,3-三氟丙烷與氰化鈉或氰化鉀反應(yīng)合成4,4,4-三氟丁腈，反應(yīng)溫度為20～150℃，催化劑與1-氯-3,3,3-三氟丙烷物質(zhì)的量比為0.005 ∶1.000～0.200 ∶1.000，1-氯-3,3,3-三氟丙烷與氰化鈉或氰化鉀物質(zhì)的量的比為10 ∶1～1 ∶1，氰化鈉或氰化鉀在溶劑中的物質(zhì)的量濃度為0.1～5.0 mol/L。該發(fā)明具有工藝流程短、原料成本低的優(yōu)勢(shì)。

2019年，中化藍(lán)天集團(tuán)有限公司[10]公開(kāi)了一種三氟乙酸三氟丙酯的制備方法，所述方法包括三氟乙酸鹽與1-氯-3, 3, 3-三氟丙烷反應(yīng)得到三氟乙酸三氟丙酯。本發(fā)明提供的制備方法具有原料路線新穎、反應(yīng)原料易得、工藝簡(jiǎn)單、收率高和三廢量少的優(yōu)點(diǎn)。

3 制備含氟藥物

坎格瑞洛(Cangrelor)是由美國(guó)麥迪遜醫(yī)藥公司(The Medicines Company)研發(fā)的新型P2Y12受體拮抗劑，用于避免成人患者在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療過(guò)程中因凝血造成的冠狀動(dòng)脈堵塞。歐洲藥品管理局、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局分別于2015年3月和6月批準(zhǔn)了坎格瑞洛用于臨床治療。2018年，印度MSN Laboratories Private Limited[11]報(bào)道了以2-(6-氨基-2-巰基-4,5-二氫-嘌呤-9-基)-5-羥甲基-四氫呋喃-3,4-二醇為起始原料，經(jīng)8步反應(yīng)制備得到坎格瑞洛，反應(yīng)見(jiàn)圖2。

圖2 坎格瑞洛的制備路線

位于美國(guó)加利福尼亞州的基因泰克公司(Enentech Inc)和位于美國(guó)馬薩諸塞州的星座制藥股份有限公司(Constellation Pharmaceuticals Inc)于2016年聯(lián)合開(kāi)發(fā)了用作CBP和/或EP300抑制劑的4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物[12]。例如，在堿作用下，3-溴-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲基叔丁酯(1a)與1-氯-3,3,3-三氟丙烷反應(yīng)生成3-溴-1-(3,3,3-三氟丙基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲基叔丁酯(1b)。1b先與三氟乙酸反應(yīng)，再與三乙胺和乙酸酐的混合物反應(yīng)得到1-(3-溴-1-(3,3,3-三氟丙基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮(1c)。最后，以1,4-二氧六環(huán)為溶劑，叔丁醇鈉為堿，[1,3-雙(2,6-二-3-戊基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶)二氯化鈀為催化劑，1c與3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺反應(yīng)得到1-[3-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基氨基]-1-(3,3,3-三氟丙基)-1,4,6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基]乙酮(1)，反應(yīng)見(jiàn)圖3。

圖3 4,5,6,7-四氫-1H吡唑并[4，3-c]吡啶-3-胺化合物合成路線

2015年，韓國(guó)巴斯德研究所(Institut Pasteur Korea)發(fā)明了用于治療病毒性疾病，特別是丙型肝炎病毒(HCV)的小分子化合物[13]。該化合物(2)由[2-吡咯-1-基-6-(3,3,3-三氟丙基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-3-基]-甲胺(2e)和2-三氯甲氧基羰基氨基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-羧酸叔丁酯(2g)反應(yīng)得到，反應(yīng)見(jiàn)圖4。2e可由1-哌啶-4-酮(2a)為起始原料，經(jīng)4步反應(yīng)得到。2g則由2-氨基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-3-羧酸叔丁酯(2f)與雙光氣反應(yīng)得到。

圖4 治療丙型肝炎病化合物的合成路線

2015年，美國(guó)福馬療法公司(Forma Therapeutics Inc)報(bào)道了通過(guò)(S)-1-(4-(環(huán)丙烷羰基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)乙酮和1-氯-3,3,3-三氟丙烷反應(yīng)制備得到(S)-1-(4-(環(huán)丙烷羰基)-2-甲基-6-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹喔啉-1(2H)-基)乙酮化合物，合成反應(yīng)式如圖5。該化合物可作為BET溴域抑制劑[14]，用于治療癌癥、發(fā)炎性疾病、糖尿病以及肥胖癥。

圖5 作為BET溴域抑制劑的苯并哌嗪化合物制備路線

2012年，北京韓美藥品有限公司[15]公開(kāi)了一種用于治療腫瘤和/或炎癥的香豆素類(lèi)衍生物(3)。其制備過(guò)程為：起始原料3-(氯磺?；?苯甲酸(3a)與環(huán)丙胺反應(yīng)生成磺酰胺中間體(3b)，3b在還原劑的作用下被還原成相應(yīng)的醇(3c)，3c與溴化試劑反應(yīng)生成相應(yīng)的溴代化合物中間體(3d)。乙酰乙酸乙酯先被氫化鈉去質(zhì)子化，隨后與3d反應(yīng)得到中間體(3e)，3e與2,4-二羥基氯苯在強(qiáng)酸脫水條件下反應(yīng)生成香豆素類(lèi)化合物中間體(3f)，3f與N,N-二甲基甲酰氯在堿性條件下反應(yīng)生成化合物中間體(3g)，最后，3g與1-氯-3,3,3-三氟丙烷在堿性條件下反應(yīng)生成最終產(chǎn)物3，反應(yīng)見(jiàn)圖6。

圖6 香豆素衍生物制備路線

2010年，英國(guó)Cellzome公司[16]以3-甲基-4-硝基苯酚(4a)為起始原料，經(jīng)醚化得到中間體2-甲基-1-硝基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯(4b)、還原得到中間體2-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)苯胺(4c)，最后與N-(2-(2,5-二氯嘧啶-4-基氨基)-5-甲氧基苯基)甲基磺酰胺(4d)進(jìn)行縮合反應(yīng)制備得到嘧啶衍生物N-(2-((5-氯-2-((2-甲基-3-(3,3,3-三氟丙基)苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)甲基磺酰胺(4)，反應(yīng)見(jiàn)圖7。它可用作ZAP-70抑制劑，用于治療或預(yù)防免疫、炎性、自身免疫、過(guò)敏性疾病和免疫介導(dǎo)的疾病。

圖7 嘧啶衍生物類(lèi)ZAP-70抑制劑制備路線

2000年，阿斯利康英國(guó)有限公司(AstraZeneca UK Limited)通過(guò)1-(4-芐氧基芐基)高哌嗪與1-氯-3,3,3-三氟丙烷反應(yīng)制備得到1-(4-芐氧基芐基)-4-(3,3,3-三氟丙基)高哌嗪，反應(yīng)見(jiàn)圖8。它可作為選擇性埃莫帕米抑制劑[17]，治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

圖8 選擇性埃莫帕米抑制劑高哌嗪衍生物的制備

4 其他應(yīng)用

2016年，華東理工大學(xué)[18]開(kāi)發(fā)的N-(3,3,3-三氟丙基)-N-乙基-N′,N′-二甲基-2-硝基-3-(4-氰基噻吩-2-基)丙-1-烯二胺殺蟲(chóng)劑，化學(xué)穩(wěn)定性更好，同時(shí)，對(duì)于抗性害蟲(chóng)具有更好的殺滅活性。其合成反應(yīng)見(jiàn)圖9。

圖9 殺蟲(chóng)劑的合成

在染料激光器中，受激勵(lì)光源的激發(fā)而產(chǎn)生可調(diào)諧激光的一種染料。染料激光器應(yīng)用不同的激光染料產(chǎn)生不同波長(zhǎng)的激光，用于光譜學(xué)和大氣污染監(jiān)測(cè)、同位素分離、特定光化學(xué)反應(yīng)、彩色色全息照相以及疾病診斷治療等方面。1990年，美國(guó)能源公司[19](US Energy)公開(kāi)了一類(lèi)新穎的染料，其對(duì)于染料層應(yīng)用特別有效且穩(wěn)定，激光發(fā)射波長(zhǎng)在540～570 nm之間。其合成反應(yīng)見(jiàn)圖10。

圖10 新型氟化激光染料的合成

2019年，重慶多次元新材料科技有限公司[20]以4-溴-6-氯-1,2,3,5-四羥基環(huán)己烷為起始原料，經(jīng)3步反應(yīng)制備得到多官能團(tuán)嘌呤類(lèi)化合物4-(6,8-二羥基-2-羥甲基-嘌呤-9-基)-6-(4,4,4-三氟丁基)-1,2,3,5-四羥基環(huán)己烷，反應(yīng)見(jiàn)圖11。

圖11 多官能團(tuán)嘌呤類(lèi)化合物的合成

上述多官能團(tuán)嘌呤類(lèi)化合物修飾納米材料，能夠大大提升超疏水納米材料應(yīng)用時(shí)的附著力，同時(shí)該化合物上還帶有嘌呤基團(tuán)，能夠提升超疏水材料的耐久性。該化合物的羥基在酸或堿的催化下和納米材料的羥基縮合形成疏水材料，利用上述性質(zhì)可用本化合物修飾納米氧化物材料得到超疏水材料，提升超疏水材料的耐久性；另外，該化合物上剩余的羥基可與建筑外墻材料上的羥基縮合形成氫鍵，進(jìn)一步增強(qiáng)該化合物附著在建筑外墻的牢固性。

5 結(jié)語(yǔ)

1-氯-3,3,3-三氟丙烷可以通過(guò)脫氯化氫、催化加氫脫氯、光氯化以及鹵素交換反應(yīng)制備含氟烴，也可通過(guò)格氏反應(yīng)、酯化反應(yīng)及氰基化反應(yīng)制備含氟中間體。由1-氯-3,3,3-三氟丙烷制備的含氟藥物可用作P2Y12受體拮抗劑、CBP和/或EP300抑制劑、BET溴域抑制劑、ZAP-70抑制劑、選擇性埃莫帕米抑制劑等。1-氯-3,3,3-三氟丙烷也可用來(lái)合成殺蟲(chóng)劑、激光染料等。