鞘氨醇激酶在腫瘤中的最新研究進(jìn)展

朱明菲，譚親友,2△

（1桂林醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣西 桂林；2桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 桂林）

0 引言

鞘脂是生物活性分子，在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞信號(hào)來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)或存活中具有關(guān)鍵作用，它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)充當(dāng)?shù)诙攀?，并通過(guò)細(xì)胞表面G蛋白偶聯(lián)的1磷酸鞘氨醇（sphingosine 1 phosphate,S1P）受體在細(xì)胞外發(fā)揮作用，以調(diào)節(jié)增殖、凋亡，炎癥和血管生成[1]。響應(yīng)于多種增殖或炎性刺激，鞘脂被水解以產(chǎn)生神經(jīng)酰胺，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，并被進(jìn)一步水解以產(chǎn)生鞘氨醇，鞘氨醇被鞘氨醇激酶(sphingosine kinase,SphK)包括SphK1和SphK2磷酸化以產(chǎn)生S1P，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂和促炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)[2]。這些脂質(zhì)的關(guān)鍵平衡，即神經(jīng)酰胺，作為S1P的變阻器，決定腫瘤細(xì)胞的命運(yùn)。神經(jīng)酰胺是一種介導(dǎo)細(xì)胞死亡的生物效應(yīng)分子，而SphK將神經(jīng)酰胺代謝轉(zhuǎn)化為S1P，S1P通過(guò)S1P-S1P受體(S1PR)依賴性或S1PR依賴性信號(hào)傳導(dǎo)通路介導(dǎo)腫瘤的惡性增殖與轉(zhuǎn)移[3]。本文將對(duì)SphK與腫瘤相關(guān)研究狀況進(jìn)行歸納總結(jié)，為靶向SphK的研究開發(fā)與推廣提供重要理論依據(jù)。

1 鞘氨醇激酶在生物發(fā)育中的表達(dá)

1.1 鞘氨醇激酶1（SphK1）在腫瘤中的表達(dá)與分布

SphK1由位于人類第17號(hào)染色體(17q25.2)上的SphK1基因編碼，其蛋白質(zhì)由384個(gè)氨基酸組成(42.5 kDa)[4]。

多數(shù)情況下，SphK1留在細(xì)胞質(zhì)中，在細(xì)胞受到生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和激素的刺激后，可在質(zhì)膜中被取代和激活。因此，SphK1產(chǎn)生的S1P可以被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外，并以自分泌或旁分泌的方式參與增殖和抗凋亡過(guò)程，這就是所謂的內(nèi)向外信號(hào)。SphK1是一種癌基因，在多種癌癥中發(fā)揮重要作用，包括血液病和實(shí)體腫瘤。在結(jié)腸癌患者中高表達(dá)SphK1患者的總生存率明顯低于低表達(dá)患者[5]。SphK1過(guò)表達(dá)還導(dǎo)致乳癌患者腫瘤組織中S1P/S1PR3/ALDH1/Notch信號(hào)通路活化，最終導(dǎo)致癌癥干細(xì)胞（CSCs）的致瘤性增加。另外，腫瘤壞死因子α通過(guò)腫瘤壞死因子α/SphK1/E-鈣粘素途徑增加SphK1的表達(dá)，導(dǎo)致E-鈣粘附素的表達(dá)降低，從而刺激乳癌細(xì)胞的增殖和侵襲，這與乳癌細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化與轉(zhuǎn)移有關(guān)。SphK1通過(guò)增加SphK1/p-FAK信號(hào)通路中p-FAK的表達(dá)和激活大腸癌中的FAK/AKT/MPP-2/9軸，有效地誘導(dǎo)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，導(dǎo)致相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)失衡，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展與轉(zhuǎn)移。

1.2 鞘氨醇激酶2（SphK2）在腫瘤中的表達(dá)與分布

SphK1的異構(gòu)體稱為SphK2，它是在另一種剪接機(jī)制中產(chǎn)生，在N-末端區(qū)域與SphK1不同，位于人類第19號(hào)染色體(19q13.2)。

除胞漿和質(zhì)膜外，SphK2主要定位于線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等內(nèi)部細(xì)胞器的細(xì)胞核和細(xì)胞膜。這種酶可以根據(jù)其核定位和輸出信號(hào)穿梭進(jìn)出細(xì)胞核。SphK2蛋白比SphK1蛋白大，由618個(gè)氨基酸組成(65.2 kDa)，SphK2在腫瘤發(fā)生中的作用與SphK1不同，在某些研究中，SphK2的過(guò)表達(dá)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

相反，其他一些則顯示了SphK2的細(xì)胞增殖和腫瘤促進(jìn)作用。例如，在大腸癌中，SphK1為癌基因，而SphK2則發(fā)揮腫瘤抑制作用。SphK2也有與SphK1相似的功能，例如，非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤與正常組織相比，其SphK2水平升高。

2 鞘氨醇-1-磷酸信號(hào)在癌癥中的作用

1-磷酸鞘氨醇（S1P）是一種生物活性脂質(zhì)，是許多細(xì)胞過(guò)程的調(diào)節(jié)劑，包括癌細(xì)胞的侵襲和遷移[6]。S1P可以與五個(gè)G蛋白偶聯(lián)受體（S1P1-5）結(jié)合，從而激活下游信號(hào)通路。

越來(lái)越多的證據(jù)支持鞘氨醇-1-磷酸是腫瘤細(xì)胞外環(huán)境中的關(guān)鍵信號(hào)通路（表1）。

3 腫瘤治療新靶點(diǎn)

3.1 SphK1作為癌癥的治療靶點(diǎn)

SphK1通過(guò)促進(jìn)肝癌細(xì)胞中CDH1/E-鈣黏著蛋白的自噬連接的溶酶體降解來(lái)誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，使SphK1活性減弱從而減弱自噬，可能是預(yù)防和治療肝癌（HCC）的有前途的策略[7]。SphK1是人類骨肉瘤（OS）的潛在治療靶標(biāo)。靶向SphK1的microRNA（miRNA）可能對(duì)OS具有重要的治療價(jià)值[8]。最近的研究表明，SphK1/β1過(guò)表達(dá)對(duì)人腹膜間皮細(xì)胞(HPMC)的自噬可以加速胃癌的腹膜擴(kuò)散和體內(nèi)外侵襲，因此SphK1可能成為胃癌腹膜間皮細(xì)胞的新靶點(diǎn)[9]。

3.2 SphK2作為癌癥的治療靶點(diǎn)

表1 S1P在癌癥中的主要作用

大量證據(jù)表明，活化的SphK1參與了腫瘤的發(fā)生和耐藥。SphK2的這些功能與SphK1存在相反的結(jié)果。表皮生長(zhǎng)因子（EGF）介導(dǎo)ERK1使SphK2磷酸化（Ser351和Thr578）刺激了乳腺癌細(xì)胞向EGF的遷移。SphK2在人源腫瘤組織中的高表達(dá)與患者預(yù)后不良有密切關(guān)系。SphK2在多個(gè)人源骨肉瘤組織和人源骨肉瘤細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)。靶向shRNA使SphK2沉默可抑制骨肉瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[10]。SphK2促進(jìn)了非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中的腫瘤進(jìn)展，靶向SphK2的miR-338-3p對(duì)NSCLC細(xì)胞增殖和凋亡的影響。在多種癌癥中均可見到miR-363-3p的異常表達(dá),miR-363-3p通過(guò)靶向SphK2抑制大腸癌的腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。與SphK2低表達(dá)患者相比，SphK2高表達(dá)者與吉非替尼耐藥相關(guān)。靶向SphK2不僅可以減緩小鼠人源腫瘤異種移植瘤的進(jìn)展[11]，而且在幾種癌細(xì)胞系中似乎比靶向SphK1更能有效地抑制細(xì)胞增殖[12]。

4 小結(jié)

SphK-S1P的過(guò)度活躍在癌癥進(jìn)展中具有根本作用。SphK1的過(guò)表達(dá)現(xiàn)已被認(rèn)為是多種腫瘤的診斷標(biāo)志物，但是，其作為預(yù)后評(píng)效指標(biāo)可能價(jià)值有限。盡管目前已成功開展了抗SphK1抑制劑的體外研究，但這些化合物尚未成功轉(zhuǎn)化用于癌癥治療的藥物。事實(shí)證明抗SphK1激動(dòng)劑和拮抗劑的療效不如抗SphK2藥物。根據(jù)我們有限的知識(shí)，人類癌癥中各個(gè)SphK亞型的表達(dá)差異可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)癌癥治療的抵抗力增加或降低的后果。當(dāng)前的知識(shí)揭示了SphK/S1P/S1PR信號(hào)傳導(dǎo)的日益復(fù)雜性以及在不同癌細(xì)胞類型中對(duì)該信號(hào)傳導(dǎo)途徑的依賴性。顯然，在尋求新的診療方法的同時(shí)，進(jìn)一步研究對(duì)于腫瘤組織中SphK各亞型的分析，會(huì)對(duì)潛在靶向藥物的選擇更有意義。