人工肝血液凈化聯(lián)合康復者血漿治療2例重型新型冠狀病毒肺炎的療效及預后

馬沙沙， 翟蕙， 高春明*， 胡俊鋒

(蚌埠醫(yī)學院 第一附屬醫(yī)院 1.感染科； 2.呼吸科， 安徽蚌埠 233004)

重型/危重型新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)患者病情兇險，病死率高，目前多認為細胞因子風暴(cytokine storm syndrome,CSS)是疾病快速進展和危重癥的主要原因，清除體內炎癥因子，阻斷細胞因子風暴是減少危重癥發(fā)生、降低病死率的關鍵.人工肝血液凈化技術廣泛用于臨床各種原因導致的危重癥患者的救治，能夠有效清除體內各種毒物、代謝產物，并補充身體的有益成分，COVID-19康復者血漿含有特異性中和抗體，有利于清除病毒，本院采用人工肝血液凈化聯(lián)合康復者血漿輸注治療2例COVID-19重型患者，取得較好的臨床療效，現將診療情況報告如下.

1 對象與方法

1.1 研究對象

2020年2月18至3月3日蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院應急病房收治2例住院患者，診斷和臨床分型符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》的新型冠狀病毒肺炎重型診斷標準[1].2例患者為男性，均于2020年2月18日收入蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院應急病房.病例1，農民，2月6日發(fā)病，初為發(fā)熱、干咳，2d后病情加重，出現胸悶氣促、咳嗽咳痰、痰中帶血絲.既往體健.入院查體：神清，精神差，未吸氧靜息狀態(tài)下指氧飽和度88%，兩肺可聞及濕羅音，左側明顯，心臟、腹部及神經系統(tǒng)檢查未見異常.病例2，乘務員，2月9日發(fā)病，表現為發(fā)熱、干咳、乏力、納差，既往有高血壓病、2型糖尿病病史.入院查體：神清，精神萎靡，未吸氧靜息狀態(tài)下指氧飽和度82%，呼吸促，兩肺可聞及濕羅音，心臟、腹部、神經系統(tǒng)檢查未見異常.

本研究取得蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準，符合赫爾辛基宣言原則.

1.2 藥物治療

2例患者均依據《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[1]治療方案給予呼吸支持、抗病毒(療程≤10 d)、人免疫球蛋白、中藥、甲強龍(20～40 mg/d，療程3～5 d)等對癥支持治療.

1.3 人工肝血液凈化治療

1.3.1 儀器與設備

人工肝治療儀器采用日本旭化成株式會社生產的持續(xù)徐緩式血液凈化儀ACH-10，置換液采用成都青山利康生產的碳酸氫鹽置換液，膜分離器采用日本旭化成生產的OP-08血漿分離器.

1.3.2 治療模式

血漿置換(PE)聯(lián)合連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)，置換血漿2 660～3 020 mL，置換液8 000 mL，采用股靜脈置管，術前常規(guī)應用地塞米松、生理鹽水、低分子肝素預沖管路，血液流速為80～120 mL/min.

1.4 血漿輸注

2例患者均輸注COVID-19康復患者自愿捐獻的恢復期血漿200 mL.輸注時間為人工肝血液凈化治療24 h后.

1.5 觀察指標

患者在行人工肝血液凈化治療前、治療后及輸注康復者血漿后分別采集外周靜脈血檢測血常規(guī)、肝腎功能、電解質、心肌酶譜、C反應蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)及動脈血檢測氧分壓等指標，并在住院期間及出院后動態(tài)隨訪肺部影像學檢查，觀察經過上述治療后患者氧合指數、炎癥因子、血生化指標及肺部影像的變化.

2 結果

2.1 人工肝血液凈化可以抑制COVID-19重型患者炎癥因子水平

2例患者給予人工肝血液凈化PE+CRRT治療.治療前谷丙轉氨酶(ALT)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)指標均正常，前白蛋白(PA)、氧合指數(PaO2/FiO2)明顯下降，肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、C反應蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)明顯升高，其中1例肌酸激酶同工酶(CKMB)明顯升高；治療后CRP、IL-6、NLR明顯下降，氧合指數改善，PA較前明顯升高，心肌酶譜指標好轉(表1).提示人工肝血液凈化可以抑制COVID-19重型患者炎癥因子水平、促進疾病恢復.

表1 2例COVID-19重型患者人工肝血液凈化聯(lián)合輸注康復者恢復期血漿治療前后實驗室指標比較

2.2 輸注COVID-19康復者恢復期血漿可以抑制重型患者炎癥因子水平

2例患者輸注COVID-19康復者恢復期血漿前氧合指數均較低，CRP、LDH仍較高，PA基本正常，其中1例IL-6仍高，治療后心肌酶譜變化不明顯，CRP、IL-6、氧合指數進一步改善，PA進一步升高，提示輸注康復者恢復期血漿可以進一步改善COVID-19重型患者炎癥因子水平、促進肺功能恢復.

2.3 肺部影像學改變

2例患者經過呼吸支持、藥物、人工肝血液凈化聯(lián)合COVID-19康復者血漿治療后，肺部影像學顯示肺部病變部分逐漸減少，病灶明顯吸收(圖1、2).

A、B：聯(lián)合治療前，肺部磨玻璃影，逐漸進展為兩肺多發(fā)斑片狀、條索狀、網格狀高密度影、實變影，左肺部分萎陷；C、D：聯(lián)合治療后，兩肺高密度影、實變影逐漸吸收，轉為斑片狀、淡薄片狀磨玻璃影，左肺體積縮小、部分支氣管擴張

A、B:聯(lián)合治療前，兩肺彌漫滲出、多發(fā)密度增高影；C、D:聯(lián)合治療后，兩肺片狀、斑片狀滲出逐漸吸收，轉為兩肺多發(fā)淡薄磨玻璃影、胸膜下結節(jié)

3 討論

2019年底暴發(fā)的COVID-19具有極強的傳染性及較高的發(fā)病率，新冠肺炎疫情給人類社會造成了巨大的損失.國內外學者對COVID-19做了大量的研究工作，不斷尋求及探討安全有效的治療方法，重癥COVID-19的救治是診療工作的重點和難點.已有研究認為人工肝血液凈化或者COVID-19康復者血漿輸注對治療COVID-19重型/危重型患者有效[2-3]，本研究將二者結合以觀察人工肝血液凈化聯(lián)合康復者血漿輸注對重癥COVID-19患者療效及預后的影響.

目前調查報告顯示重型和危重型COVID-19發(fā)生率分別為13.8%和6.1%[4]，COVID-19重癥化和病情持續(xù)進展的主要原因目前認為在于細胞因子風暴，COVID-19感染后機體免疫功能失衡，大量炎癥介質和細胞因子釋放，并產生級聯(lián)放大效應，形成CSS，最終導致急性呼吸窘迫綜合征和多臟器功能衰竭.CSS在埃博拉病毒、SARS病毒感染中均不同程度存在[5-6].Huang等[7]首先報道在COVID-19患者中，與非ICU患者比較，ICU患者多種細胞因子明顯升高，提示ICU重癥COVID-19患者可能發(fā)生了CSS.IL-6是導致CSS的典型促炎因子，與COVID-19肺炎預后不佳相關[8].北京地壇醫(yī)院報道NLR可以作為COVID-19發(fā)展為重癥的獨立危險因素[9]，本組2例患者IL-6、CRP和NLR均升高，且伴淋巴細胞減少，表明患者出現免疫失衡和明顯炎癥反應.

人工肝血液凈化技術廣泛用于多種重癥和危重癥患者，包括H7N9禽流感的救治[10].PE聯(lián)合CRRT是目前常用的聯(lián)合治療模式，PE能夠全面清除體內各種分子量的炎癥介質、毒素和代謝產物，同時補充白蛋白、凝血因子，糾正免疫紊亂，CRRT能夠有效清除炎癥介質、細胞因子、中小分子有毒有害物質等，調節(jié)水、電解質和酸堿平衡紊亂，兩者聯(lián)合能夠有效阻斷CSS.國家衛(wèi)生健康委員會《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版)》[11]中首次提到可以運用血液凈化技術治療危重癥患者，在之后更新的診療方案及專家共識中對血液凈化技術應用有了更明確的建議，條件許可時，對于存在高炎癥反應的患者可行PE或基于CRRT的聯(lián)合治療[12].本院在氧療和藥物治療基礎上，采用人工肝血液凈化技術對2例符合重型COVID-19標準的患者進行治療，結果發(fā)現治療后2例患者炎癥反應指標IL-6、CRP、NLR均明顯降低，CK、CK-MB、LDH逐漸降低，PA明顯升高，電解質酸堿紊亂改善，尤其是糾正低鉀、低磷作用明顯，氧合指數逐步改善，肺部病灶逐漸吸收.表明人工肝血液凈化療法能夠較快清除炎癥細胞因子，改善機體內環(huán)境.

COVID-19目前無特效抗病毒藥物，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》[1]開始將COVID-19康復者血漿治療納入重型及危重型患者治療方案中.康復者血漿最早用于埃博拉的治療，同時基于SARS、H5N1治療經驗[13-14]，本文2例患者均于血液凈化治療1 d后輸注COVID-19康復者血漿200 mL，結果顯示CRP、IL-6、氧合指數進一步改善，PA明顯升高，臨床癥狀好轉.病毒感染康復期的患者血漿含有高效價的抗COVID-19多克隆抗體，中和抗體與病毒結合并防止新一輪的感染，從而減少殺傷T細胞對免疫系統(tǒng)的反復刺激，避免CSS的發(fā)生，縮短病程[15].另外，目前多數專家對糖皮質激素治療重型/危重型COVID-19持謹慎觀點，本組2例患者短程(3～5 d)給予小劑量甲強龍減輕炎癥反應，促進肺部滲出病灶吸收，且未發(fā)生激素相關不良事件，因此認為早期、短程及小劑量應用激素是安全、有效的.

綜上所述，呼吸支持、藥物、人工肝血液凈化聯(lián)合康復者血漿輸注等綜合治療可有效阻止重型COVID-19病情快速進展，促進患者早日康復，縮短住院時間.