兒童2019冠狀病毒病的研究進(jìn)展

陳國(guó)倩，穆志龍，王杰民，王菊艷，高 穎，李曉紅，焦富勇，

(1.西安醫(yī)學(xué)院，陜西 西安 710021；2.陜西省人民醫(yī)院兒童病院，陜西 西安 710068)

2019冠狀病毒病(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的以呼吸系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)的疾病。SARS-CoV-2屬于冠狀病毒，具有包膜，顆粒呈圓形或者橢圓形，常為多形性，直徑為60～140nm。體外分離培養(yǎng)時(shí)，SARS-CoV-2于96小時(shí)左右可在人的呼吸道上皮細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，而在Vero-E6和Huh-7細(xì)胞系中分離培養(yǎng)需約6天。該病毒對(duì)紫外線(xiàn)和熱敏感，56℃ 30分鐘、乙醚、75%的乙醇、含鋁消毒劑、過(guò)氧乙酸、氯仿的脂溶劑均可有效滅活病毒，但氯己定不可有效滅活病毒[1]。

目前的研究表明，SARS-CoV-2引起疾病的作用機(jī)制與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)受體結(jié)合有關(guān)[2]。ACE2作為細(xì)胞受體與SARS-CoV-2的病毒尖峰蛋白結(jié)合，使得絲氨酸蛋白酶TMPRSS2啟動(dòng)S蛋白發(fā)病[3-4]。ACE2受體存在于各個(gè)器官中，尤其是肺、心臟、腎臟、胃腸道及血管內(nèi)皮等，因此患兒癥狀多樣，波及多個(gè)系統(tǒng)[5-8]。

1兒童2019冠狀病毒病的流行病學(xué)調(diào)查

一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示：在患COVID-19的2 135例兒童中，實(shí)驗(yàn)室確診病例728例(34.1%)，可疑病例1 407例(65.9%)，中位年齡為7歲(四分位間距2～13歲)，男孩為1 208例(56.6%)，從發(fā)病到診斷的平均時(shí)間為2天(范圍0～42天)。所有患兒中超過(guò)90%為無(wú)癥狀、輕度或中度，各個(gè)年齡段的兒童均對(duì)COVID-19敏感，性別無(wú)明顯差異[9]。因此，兒童COVID-19病例的臨床表現(xiàn)通常沒(méi)有成年患者嚴(yán)重，但幼兒(尤其是嬰兒)容易受到感染，這可能是與患兒免疫功能低下，且兒童的ACE2可能不如成人發(fā)達(dá)有關(guān)。

SARS-CoV-2主要通過(guò)呼吸道飛沫和密切接觸傳播[10]。在相對(duì)封閉的環(huán)境中，長(zhǎng)時(shí)間暴露于高濃度氣溶膠中的SARS-CoV-2也可能有助于傳播，更具體而言，環(huán)境的氣密性和單位體積的病毒密度會(huì)影響SARS-CoV-2的傳播。

人體黏膜細(xì)胞表達(dá)ACE2受體，暴露在空氣中的嘴唇、眼瞼、鼻腔、肺等都有大量的這種黏膜細(xì)胞。因此除了呼吸道傳播外，感染性飛沫和體液會(huì)污染人的結(jié)膜上皮[11]。呼吸道病毒也可導(dǎo)致受感染患者眼部并發(fā)癥，進(jìn)而導(dǎo)致呼吸道感染；因此，暴露于SARS-CoV-2可通過(guò)多種途徑導(dǎo)致急性呼吸道感染[8，11]。

有文獻(xiàn)報(bào)道，1名確診COVID-19產(chǎn)婦分娩的新生兒，生后36h鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸檢測(cè)陽(yáng)性[12]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，9名確診COVID-19的孕婦行剖宮產(chǎn)術(shù)，其臍血、羊水、母乳、新生兒口咽拭子SARS-CoV-2核酸檢測(cè)均為陰性[13]。因此，COVID-19是否存在母嬰垂直傳播有待于進(jìn)一步研究。

有研究表明，COVID-19兒童糞便中病毒RNA的檢出率較高，脫毒期可達(dá)2～4周[14]。馬耀玲等(2020年)對(duì)10例COVID-19患兒的肛拭子進(jìn)行核酸檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)肛拭子陽(yáng)性和腸道解毒時(shí)間較長(zhǎng)，且在確定治療效果和確定檢疫終止時(shí)間方面，兒童肛拭子檢測(cè)可能比鼻咽拭子檢測(cè)更有作用。但是該研究沒(méi)有捕捉到活病毒，因此無(wú)直接證據(jù)表明糞便經(jīng)口傳播。

2兒童2019冠狀病毒病的臨床表現(xiàn)

COVID-19患兒以輕癥或無(wú)癥狀感染者居多[15-16]，發(fā)熱和咳嗽是最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，可伴有疲勞、肌痛、鼻塞、流涕、頭痛、頭暈等癥狀。少數(shù)患兒不發(fā)燒，只表現(xiàn)出咳嗽或腹瀉[16]。部分患兒和新生兒癥狀不典型，以嘔吐、腹瀉和其他胃腸道癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，或僅有哮喘和呼吸急促[17-18]。程行鋒等(2020年)和陳鋒等(2020年)研究顯示，嚴(yán)重的COVID-19患兒可快速進(jìn)展為呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒、出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等。

嚴(yán)重的患兒可表現(xiàn)為多系統(tǒng)炎癥綜合征(multisystem inflammatory syndrome，MIS-C)[19-20]，許多這種炎癥綜合征的患兒有發(fā)熱和皮膚黏膜表現(xiàn)，與川崎病的表現(xiàn)十分相似[21-22]。有些患者表現(xiàn)出中毒性休克綜合征、繼發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥，或巨噬細(xì)胞活化綜合征[23-25]。在一項(xiàng)對(duì)186名MIS-C患兒的回顧分析中顯示，有109名患兒(59%)出現(xiàn)呼吸功能不全或衰竭，8%(15/186)和9%(15/170)患兒的超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤；且在這186名患兒中，71%(132/186)的患兒表現(xiàn)為至少累及5個(gè)器官系統(tǒng)；最常見(jiàn)的是胃腸系統(tǒng)[92%(171/186)]、心血管系統(tǒng)[80%(149/186)]、血液系統(tǒng)[76%(142/186)]、皮膚黏膜系統(tǒng)[74%(137/186)]和呼吸系統(tǒng)[70%(131/186)][26]。

3兒童2019冠狀病毒病的實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)

通常COVID-19患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蛏撸珻反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)正?；蛏?。與成人不同的是，兒童通常不會(huì)出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少癥，白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常[27]。在少部分患兒中，有可能發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白和乳酸脫氫酶(LDH)升高。嚴(yán)重的患兒可出現(xiàn)肝酶、心肌酶升高。目前準(zhǔn)確的方法是采用RT-PCR技術(shù)檢測(cè)SARS-CoV-2的RNA。

4兒童2019冠狀病毒病的影像學(xué)表現(xiàn)

胸部CT可表現(xiàn)胸膜下毛玻璃混濁及周?chē)鷷瀸?shí)的特征性改變，是隨訪(fǎng)和評(píng)價(jià)肺部病變變化的有效手段[16]。在咽拭子標(biāo)本COVID-19核酸檢測(cè)陽(yáng)性率不高的情況下，應(yīng)用CT早期發(fā)現(xiàn)病變有利于患兒的早期治療及合理治療，但在評(píng)估兒童臨床康復(fù)方面作用不大[28]。

5兒童2019冠狀病毒病的診斷

根據(jù)患兒的流行病學(xué)接觸史、癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、胸部CT的影像學(xué)特征、RT-PCR檢測(cè)SARS-CoV-2核酸陽(yáng)性，或者病毒基因測(cè)序與已知SARS-CoV-2高度同源，以及SARS-CoV-2特異性抗體檢測(cè)可確診[29]。

根據(jù)中國(guó)COVID-19診療方案(試行第八版)[1]，將該疾病的嚴(yán)重程度分為輕度、中度、重度及危重度四種類(lèi)型，見(jiàn)表1。鑒于兒童這一群體的特殊性，早期識(shí)別高?；純猴@得尤為重要。當(dāng)患兒呼吸頻率增快、精神反應(yīng)差、嗜睡、實(shí)驗(yàn)室檢查乳酸進(jìn)行性升高、影像學(xué)顯示雙側(cè)或多肺葉浸潤(rùn)、胸腔積液或短期內(nèi)病變快速進(jìn)展、3月齡以下的嬰兒或伴有基礎(chǔ)疾病如先天性心臟病支氣管發(fā)育不良、呼吸道畸形、重度營(yíng)養(yǎng)不良等，有免疫力低下或者長(zhǎng)期使用免疫抑制劑的患兒，要警惕其可能會(huì)迅速發(fā)展為危重癥。祝華平等(2020年)研究認(rèn)為符合以下標(biāo)準(zhǔn)的新生兒是SARS-CoV-2感染的高危兒：①母親在分娩前、分娩中或分娩后持續(xù)發(fā)燒，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查顯示淋巴細(xì)胞比率下降；②母親胸部CT顯示肺部浸潤(rùn)，根據(jù)病毒核酸檢測(cè)結(jié)果和流行病學(xué)史提示母親為確診/高度疑似病例(排除其他病毒和細(xì)菌感染、支原體感染、產(chǎn)后發(fā)熱、乳房腫脹、乳腺炎及其他產(chǎn)科疾病)；③母親有COVID-19臨床表現(xiàn)或感染COVID-19流行病史剛出生的新生兒，但懷疑程度夠不到疑似病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④有感染流行病學(xué)史的新生兒，包括社區(qū)來(lái)源和產(chǎn)科母嬰同室來(lái)源的新生兒、家庭成員或照料者，以及被診斷/高度懷疑有SARS-CoV-2感染的訪(fǎng)客；⑤生活在或探訪(fǎng)環(huán)境中的新生兒感染SARS-CoV-2的高危人群。

6兒童2019冠狀病毒病的治療方案

目前對(duì)患兒多采用一般治療，如臥床休息、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)及心理疏導(dǎo)治療等，可給予有效的氧療措施，必要時(shí)給予高流量吸氧和無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣，對(duì)于呼吸衰竭和急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)患兒，可采用有創(chuàng)機(jī)械通氣，若肺通氣策略失敗，可轉(zhuǎn)用體外膜氧合(extracorporeal membranes oxygenation，ECMO)對(duì)癥支持治療[30]。在藥物方面，目前尚無(wú)針對(duì)COVID-19的特定治療方法[31]，多種可能有效的藥物仍在臨床試驗(yàn)中，包括糖皮質(zhì)激素、白細(xì)胞介素拮抗劑、烏司他丁、靜脈免疫球蛋白、血漿置換及抗病毒藥物，如烏米非諾韋、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、雷米西韋和拉維比韋等[32-33]。有研究表明免疫調(diào)節(jié)劑與抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用可能是更好的治療方案[34-35]。

表1 COVID-19分型及特征

7結(jié)語(yǔ)

兒童作為一個(gè)比較特殊的群體，感染SARS-CoV-2后癥狀表現(xiàn)較成人輕，甚至為無(wú)癥狀感染者，許多患兒起病時(shí)呼吸道癥狀不明顯，甚至無(wú)相關(guān)的呼吸道表現(xiàn)，此時(shí)要重視該類(lèi)患兒的胃腸道表現(xiàn)等肺外癥狀，篩查SARS-CoV-2感染。雖然危重癥患兒較成人少，但是癥狀較重，涉及多個(gè)器官系統(tǒng)并產(chǎn)生多種相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，尤其是對(duì)合并一定基礎(chǔ)疾病的患兒，早期診斷及治療對(duì)其預(yù)后而言十分重要。同時(shí)，還要注意許多患兒表現(xiàn)中的類(lèi)川崎病特征及MIS-C，要與其他疾病相鑒別，早期識(shí)別SARS-CoV-2感染并對(duì)給予相應(yīng)的治療措施。

目前世界上對(duì)COVID-19仍處在不斷地認(rèn)識(shí)和探究中，尤其是藥物治療方面，目前仍未有明確治療COVID-19的特效藥物，而相關(guān)疫苗仍在研發(fā)中。對(duì)兒童COVID-19的研究數(shù)據(jù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于成人，因此需要更多的證據(jù)和研究來(lái)進(jìn)一步了解該疾病對(duì)兒童的影響。