桂枝芍藥知母湯加減對風(fēng)寒濕痹型膝骨關(guān)節(jié)炎患者療效及炎性細胞因子的影響

馬威， 孫海超， 畢榮修

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東濟南 250011）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種復(fù)雜的慢性關(guān)節(jié)疾病，隨著人口的老齡化和肥胖患者的日益增多，KOA 的發(fā)病率呈不斷上升趨勢[1]。KOA 的主要病變是關(guān)節(jié)軟骨的退行性病變和繼發(fā)性骨質(zhì)增生，以膝關(guān)節(jié)疼痛、膝關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)僵硬活動受限、軟骨摩擦音等為主要癥狀和體征，嚴重者可導(dǎo)致殘疾。目前，KOA 的治療主要是針對癥狀的干預(yù)管理，包括減輕疼痛、糾正機械錯位和處理關(guān)節(jié)不穩(wěn)等[2]。研究[3]表明，炎性細胞因子在KOA 的病理發(fā)展中起重要作用，可對KOA 早期臨床診斷及療效評價提供參考依據(jù)。臨床中雙氯芬酸鈉等非甾體類抗炎藥（NSDIAs）可有效緩解KOA 患者疼痛，但不良反應(yīng)發(fā)生率較高。中醫(yī)藥在治療KOA 方面有一定優(yōu)勢。中醫(yī)認為KOA 屬于“痹證”范疇，以肝腎虧虛為本，風(fēng)、寒、濕、熱等邪氣侵襲為標，臨床上以風(fēng)寒濕痹證患者多見[4]。桂枝芍藥知母湯是張仲景治療歷節(jié)病的經(jīng)典方劑，臨床常應(yīng)用于各類關(guān)節(jié)炎性疾病，療效確切。本研究旨在觀察桂枝芍藥知母湯加減治療風(fēng)寒濕痹型膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床效果及對炎性細胞因子的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2018年1月至2019年10 月在山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科門診及病房接受治療的風(fēng)寒濕痹型膝骨關(guān)節(jié)炎患者，共90例。按就診先后順序，采用隨機數(shù)表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各45例。

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會制定的《骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007 年）》[5]中的相關(guān)診斷依據(jù):①膝關(guān)節(jié)1 個月內(nèi)反復(fù)疼痛；②X 線片檢查示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化、囊性變、關(guān)節(jié)緣骨贅形成；③關(guān)節(jié)液（至少兩次）清亮、黏稠，白細胞（WBC）計數(shù)＜2 000 個/mL；④年齡在40 歲以上；⑤晨僵不超過30 min；⑥活動時有骨摩擦音。綜合臨床、實驗室及X 線檢查結(jié)果，同時符合①②或①③⑤⑥或①④⑤⑥項，即可診斷為KOA。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]制定膝骨關(guān)節(jié)炎風(fēng)寒濕痹證辨證標準:膝關(guān)節(jié)疼痛，肢體酸楚重著、無力，關(guān)節(jié)腫脹、活動欠靈活，遇寒加重，得熱緩解。舌質(zhì)淡，苔白膩，脈緊或濡。

1.3納入標準①符合上述膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標準；②中醫(yī)證型為風(fēng)寒濕痹證；③接受治療前1個月未服用非甾體類抗炎藥；④意識清晰，并能配合完成治療；⑤愿意參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標準①患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)結(jié)核等其他關(guān)節(jié)疾病的患者；②既往有膝關(guān)節(jié)手術(shù)及重大創(chuàng)傷史的患者；③合并有嚴重心、肝、腎功能不全的患者；④對治療方案用藥及成分過敏的患者；⑤妊娠期及哺乳期婦女；⑥精神病患者；⑦依從性差，未按規(guī)定進行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效判定的患者。

1.5治療方法

1.5.1 對照組 給予雙氯芬酸鈉緩釋片治療。用法:雙氯芬酸鈉緩釋片（北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號:國藥準字H10980297），口服，每次75 mg，每日1次，療程為6周。

1.5.2 觀察組 給予桂枝芍藥知母湯加減聯(lián)合雙氯芬酸鈉治療。①西藥治療:與對照組相同。②中藥治療。桂枝芍藥知母湯組成:桂枝15 g，白芍9 g，赤芍6 g，生麻黃6 g，生白術(shù)15 g，知母12 g，防風(fēng)12 g，炮附子9 g，生姜15 g，甘草6 g。隨證加減:血瘀者加乳香9 g、沒藥9 g；肝腎虧虛者加杜仲15 g、續(xù)斷15 g、熟地黃30 g；氣虛者加黃芪30 g 等。每日1 劑，常規(guī)煎取400 mL，分早晚2次溫服，每次各服200 mL，療程為6周。

1.6觀察指標

最后，統(tǒng)計車組信息。車組信息包括車號、狀態(tài)、擔(dān)任車次、當(dāng)前總走行里程、距離測量基準時間的天數(shù)及測量基準時間對應(yīng)的車組總走行里程等，如圖4所示。

1.6.1 療效性指標 觀察2 組患者治療前后骨關(guān)節(jié)炎程度、疼痛程度以及炎性因子的變化情況。評價標準如下:①骨關(guān)節(jié)炎程度:采用西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評估2 組患者的骨關(guān)節(jié)炎程度，量表包括24 個條目，分值范圍0～29分，評分越高，提示患者的關(guān)節(jié)炎癥越明顯。②疼痛程度:采用疼痛視覺模擬量表（VAS）評分評估2 組患者的疼痛程度。分值為0～10 分，評分越高，表示患者的疼痛程度越高。③炎性因子:采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定2 組患者血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素6（IL-6）水平變化。2 組患者均于治療前后清晨空腹抽取肘靜脈血5 mL，在低溫下以3 000 r/min 離心獲取血清，置于-20 ℃保存待測。

1.6.2 安全性指標 于治療前后檢測2 組患者的心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，并觀察2組患者的不良反應(yīng)情況，以評價2組用藥的安全性。

1.7療效評價標準參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[7]制定療效標準。顯效:患者膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀基本消失，膝關(guān)節(jié)功能評分（HSS）＞2級；有效:患者膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀有所緩解，膝關(guān)節(jié)功能評分（HSS）1 ～2級；無效:患者膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀無緩解，膝關(guān)節(jié)功能評分（HSS）0 級。總有效率＝（顯效例數(shù)+ 有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8統(tǒng)計方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)± 標準差（x ± s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t 檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者基線資料比較觀察組45 例患者中，女28 例，男17 例；平均年齡為（57.38±5.91）歲；平均病程為（5.71±2.59）年；患膝情況:左膝關(guān)節(jié)16 例，右膝關(guān)節(jié)20 例，雙膝關(guān)節(jié)9 例。對照組45 例患者中，女26 例，男19 例；平均年齡為（58.18 ± 5.76）歲；平均病程為（5.65 ±2.53）年；患膝情況:左膝關(guān)節(jié)19 例，右膝關(guān)節(jié)18 例，雙膝關(guān)節(jié)8 例。2 組患者的性別、年齡、病程和患膝情況等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

2.2 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示:治療6 周后，觀察組的總有效率為93.3%（42/45），對照組為68.9%（31/45），組間比較，觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy for the KOA patients in the two groups[例（%）]

2.3 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后VAS評分和WOMAC評分比較表2 結(jié)果顯示:治療前，2 組患者的VAS 評分和WOMAC 評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，2 組患者的VAS評分和WOMAC 評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對VAS 評分和WOMAC 評分的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后VAS評分和WOMAC評分比較Table 2 Comparison of VAS scores and WOMAC scores in the KOA patients of the two groups before and after treatment（±s，分）

表2 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后VAS評分和WOMAC評分比較Table 2 Comparison of VAS scores and WOMAC scores in the KOA patients of the two groups before and after treatment（±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別 治療后23.46±8.83①②33.52±10.05①觀察組對照組例數(shù)（例）45 45 VAS評分治療前4.81±1.53 4.78±1.42治療后1.65±0.61①②2.36±0.83①WOMAC評分治療前53.94±13.32 53.12±12.33

2.4 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后血清TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較表3 結(jié)果顯示:治療前，2 組患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。治療后，2 組患者血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.5安全性評價治療期間，2 組患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，治療后血尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖均未見明顯異常。其中，觀察組出現(xiàn)胃腸不適1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.2%（1/45）；對照組出現(xiàn)惡心2 例、口干3 例、胃腸不適3 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.8%（8/45），但均未影響繼續(xù)治療。組間比較，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、IL-6水平比較Table 3 Comparison of serum TNF-α，IL-1β and IL-6 levels in the KOA patients of the two groups before and after treatment （±s，pg·mL-1）

表3 2組膝骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-1β、IL-6水平比較Table 3 Comparison of serum TNF-α，IL-1β and IL-6 levels in the KOA patients of the two groups before and after treatment （±s，pg·mL-1）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組例數(shù)（例）45 45 TNF-α治療前21.38±3.40 21.56±3.25 IL-6治療后32.25±3.72①②49.75±5.42①治療后5.89±1.21①②12.57±1.87①IL-1β治療前49.55±4.07 49.84±4.01治療后31.84±2.85①②39.02±3.51①治療前64.91±7.39 64.64±7.16

3 討論

骨關(guān)節(jié)炎是一種全關(guān)節(jié)的疾病，涉及關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶、關(guān)節(jié)囊、滑膜和關(guān)節(jié)周圍肌肉的結(jié)構(gòu)改變，膝關(guān)節(jié)是臨床上最常見的骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生部位[8]。疼痛是膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）的主要癥狀，目前尚無特效療法。KOA 的發(fā)病機制尚未闡明，近年來的研究[9]表明，各種炎性因子、免疫細胞、補體等在KOA 的發(fā)病過程中起重要作用。白細胞介素（IL）是參與KOA 病理生理活動的重要細胞因子，在KOA 患者中，IL-1β 和IL-6 在血清與關(guān)節(jié)液中均有較高水平，與病情進展及程度存在相關(guān)性[10]。腫瘤壞死因子α（TNF-α）是調(diào)節(jié)KOA發(fā)病進程的重要炎癥遞質(zhì)，TNF-α 表達水平在一定程度上可反映KOA 的嚴重性[11]。非甾體抗炎藥（NSAIDs）是治療KOA 的首選藥物，John P 等[12]的研究表明雙氯芬酸鈉治療KOA 有效，且其療效優(yōu)于對乙酰氨基酚組。但長期使用NSAIDs 有潛在的胃腸道、心血管和腎臟副作用的風(fēng)險[13]。KOA 的治療還涉及氨基葡萄糖、硫酸軟骨素等軟骨保護劑，以及膝關(guān)節(jié)腔注射透明質(zhì)酸、富血小板血漿、糖皮質(zhì)激素和辣椒素外用等，病情嚴重者可行關(guān)節(jié)鏡清理術(shù)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)等手術(shù)治療。同時，太極拳、瑜伽等運動鍛煉和減肥對KOA 患者具有積極意義[14]。

根據(jù)KOA 的臨床表現(xiàn)，其應(yīng)歸屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“骨痹”范疇。痹證首見于《素問·痹論》:“所謂痹者，各以其時重感于風(fēng)寒濕之氣也”。本病發(fā)病以肝腎虧虛為本，肝虛則血不養(yǎng)筋，筋不能維持骨節(jié)之張弛而致關(guān)節(jié)失于滑利；腎虛而髓減，致使筋骨失其所養(yǎng)；或因慢性勞損，營衛(wèi)失調(diào)，氣血受阻，經(jīng)脈凝滯，筋骨失養(yǎng)而受損[15]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云:“風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹”，寒邪能滯氣澀血，濕邪能停痰聚液，寒濕閉滯氣血而為痹[16]。寒氣多則筋攣痛甚，濕邪盛則肢體重著、肌膚不仁。《張氏醫(yī)通》曰:“膝痛無有不因肝腎陰虛者，虛則風(fēng)寒濕氣襲之”。膝為筋之府，中年以后正氣虧虛，風(fēng)寒濕邪乘虛侵襲，邪氣流注關(guān)節(jié)，氣機郁滯痹阻陽氣，經(jīng)絡(luò)不通，血脈凝滯，從而發(fā)為膝骨痹。

桂枝芍藥知母湯出自《金匱要略·中風(fēng)歷節(jié)病脈證并治第五》:“治諸肢節(jié)疼痛，身體尪羸，腳腫如脫，頭眩短氣，溫溫欲吐，桂枝芍藥知母湯主之。”臨床常用于風(fēng)寒濕痹型骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等肢節(jié)痹病[17]。方中桂枝，性味辛溫，能散風(fēng)寒之邪，溫通經(jīng)絡(luò)而開痹，《本草經(jīng)疏》載其主“風(fēng)痹骨節(jié)攣痛”。芍藥養(yǎng)陰活血，柔肝止痛，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“除血痹，破堅積”。桂枝、芍藥、生姜、甘草合用，調(diào)和營衛(wèi)，顧護胃氣。知母清熱以治下焦之火，配芍藥滋陰以佐制全方過于溫燥。麻黃開毛孔而發(fā)寒濕之邪，使寒散血活，積聚自破。防風(fēng)主大風(fēng)，可祛一身之風(fēng)邪，燥脾而除濕，清利關(guān)節(jié)之風(fēng)濕而療骨節(jié)痹痛。麻黃、防風(fēng)助桂枝發(fā)散風(fēng)寒之邪。白術(shù)培固中土以散濕除痹、益氣生肌，李杲言其能“去諸經(jīng)中濕而理脾胃”。附子辛溫大熱，散寒除濕，通行十二經(jīng)，《本草備要》言其“補腎命火，逐風(fēng)寒濕”，而張元素言“附子以白術(shù)為佐，乃除寒濕之圣藥”，可見附子與白術(shù)合用，能溫陽健脾、散寒除濕。諸藥合用，共奏溫陽行痹、散寒祛濕、養(yǎng)陰清熱之功效。全方配伍祛邪而不傷正，溫陽而不傷津，養(yǎng)陰而不礙陽，有寒熱、表里、陰陽兼顧之妙[18]。

本研究結(jié)果顯示，治療6周后，觀察組的總有效率為93.3%（42/45），對照組為68.9%（31/45），觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。同時，2 組患者治療后的VAS 評分和WOMAC 評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對VAS 評分和WOMAC 評分的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其次，2 組患者治療后的血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組對血清TNF-α、IL-1β、IL-6 水平的降低作用均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。此外，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率（2.2%）明顯低于對照組（17.8%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。表明桂枝芍藥知母湯加減聯(lián)合雙氯芬酸鈉治療風(fēng)寒濕痹型膝骨關(guān)節(jié)炎患者療效顯著，可有效緩解患者疼痛程度，改善患者膝關(guān)節(jié)功能，降低患者血清炎性細胞因子水平，且不良反應(yīng)較少，其療效優(yōu)于單純使用雙氯芬酸鈉緩釋片治療。

綜上所述，桂枝芍藥知母湯加減治療風(fēng)寒濕痹型膝關(guān)節(jié)炎患者療效顯著，可有效緩解疼痛，改善患者膝關(guān)節(jié)功能，這可能與其降低患者血清炎性細胞因子有關(guān)，但具體機制有待進一步探索。由于本研究存在樣本量較小、觀察時間較短，以及檢測指標相對不足等問題，故確切的結(jié)論有待今后進一步深入研究。