芪棱湯對2型糖尿病并發(fā)腦梗死患者內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響

卞偉， 鄧世芳， 劉凱， 林楚華

（1.深圳市人民醫(yī)院，廣東深圳 518020；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江哈爾濱 150000）

糖尿病已成為全球性危害人類健康的慢性疾病，目前仍然無法治愈。據(jù)最近的數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，全球己有不少于4.25 億人患有糖尿病，其中中國人的患病人數(shù)占了大約1/4[1]。近年來，2 型糖尿?。═2DM）的發(fā)病率呈現(xiàn)出不斷上升的趨勢，其所引起的多種并發(fā)癥的發(fā)生率也隨之升高，其中腦梗死是2型糖尿病最常見的并發(fā)癥，該病會損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，具有較高的致殘率和致死率，導(dǎo)致患者的預(yù)后不良，嚴(yán)重威脅患者的身心健康和生活質(zhì)量[2]。目前，許多研究發(fā)現(xiàn)，包括氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、免疫功能紊亂及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失衡等諸多因素均是2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死發(fā)病的重要危險因素[3-4]。細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM-1）以及血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1（PECAM-1）均屬于免疫球蛋白超家族細(xì)胞黏附分子，而血小板衍生內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（PDECGF）和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）是主要的內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，它們與免疫反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞功能密切相關(guān)[5]。本研究通過檢測2 型糖尿病并發(fā)腦梗死患者治療前后血清ICAM-1、VCAM-1、PECAM-1、PD-ECGF、VEGF 水平的變化情況，旨在探討芪棱湯對2型糖尿病并發(fā)腦梗死患者內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響，為芪棱湯在臨床治療相關(guān)疾病提供理論依據(jù)，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2017年5月到2019年5 月在深圳市人民醫(yī)院中醫(yī)科確診并住院治療的2 型糖尿病并發(fā)腦梗死患者，共160 例。采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各80 例。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求并獲醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)2 型糖尿病的診斷參照《2014 年ADA 糖尿病診療指南》[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。腦梗死的診斷參照《腦梗死中醫(yī)診療指南》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者的確診均經(jīng)不少于兩名主治以上職稱的醫(yī)生確認(rèn)，且均有相關(guān)病理學(xué)資料支持。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合2 型糖尿病并發(fā)腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；②依從性好，能主動配合檢查及治療；③自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①糖尿病高滲性昏迷或嚴(yán)重急性腦梗死昏迷患者；②腦血管結(jié)構(gòu)異常、凝血機制異常所導(dǎo)致的腦梗死患者；③嚴(yán)重肝腎功能損害、心力衰竭、呼吸衰竭、血液系統(tǒng)疾病以及惡性腫瘤患者；④1 個月內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重感染的患者；⑤既往3 個月內(nèi)服用中藥湯劑和中成藥等治療的患者；⑥中途退出或不愿意參加本研究的患者；⑦有精神障礙或精神性疾病，不能配合研究的患者。

1.5治療方法

1.5.1 對照組 給予2 型糖尿病并發(fā)腦梗死患者西醫(yī)常規(guī)對癥治療。根據(jù)患者的病情及相關(guān)癥狀，給予飲食指導(dǎo)、血糖調(diào)節(jié)、血壓控制、降脂、抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、降低顱內(nèi)壓、神經(jīng)保護劑的使用和維持水電解質(zhì)平衡等治療，療程為30 d。

1.5.2 觀察組 在對照組的西醫(yī)常規(guī)對癥治療基礎(chǔ)上加用芪棱湯治療。芪棱湯免煎顆粒的用法及配方參考前期研究[8]，方藥組成如下:黃芪30 g，三棱10 g，桑椹10 g，天花粉10 g，莪術(shù)10 g，水蛭5 g，枳殼10 g。將芪棱湯免煎顆粒用溫開水沖至200 mL，在飯后半小時口服，早晚各1次，療程為30 d（患者若住院未滿30 d，則在出院后繼續(xù)按出院前的方式口服芪棱湯免煎顆粒至療程結(jié)束）。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1 血清指標(biāo)檢測 2 組患者均于治療開始前和治療結(jié)束前的前一天晚上8∶00 后禁食，于次日上午8∶00用促凝管采肘靜脈血6 mL，于4 ℃離心，隨后用經(jīng)滅菌后的離心管收集上層血清，于-20 ℃冰箱凍存血清樣本待測。采用購自卡邁舒（上海）生物科技有限公司的酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）試劑盒并嚴(yán)格按說明書要求進(jìn)行血清ICAM-1、VCAM-1、PECAM-1、PD-ECGF、VEGF水平測定。

1.6.2 神經(jīng)功能缺損療效評估 治療后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）對2 組患者的神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評估，再根據(jù)治療前后NIHSS評分的減少程度進(jìn)行療效判定，分為基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步和無變化4級。除無變化外，其他均認(rèn)為治療有效。

1.7統(tǒng)計方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（x ± s）表示，治療前后比較采用配對t 檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組2型糖尿病并發(fā)腦梗死患者基線資料比較觀察組80例患者中，男41例，女39例；平均年齡為（54.1±16.4）歲；平均病程為（34.2±8.6）個月。對照組80例患者中，男38例，女42例；平均年齡為（52.6±13.7）歲；平均病程為（36.6±7.6）個月。2 組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組2型糖尿病并發(fā)腦梗死患者治療前后血清ICAM-1、VCAM-1和PECAM-1水平比較表1 結(jié)果顯示:治療前，2組患者血清ICAM-1、VCAM-1和PECAM-1 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者血清ICAM-1、VCAM-1和PECAM-1 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組患者血清ICAM-1、VCAM-1和PECAM-1水平的降低幅度均明顯大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 2組2型糖尿病并發(fā)腦梗死患者治療前后血清PD-ECGF和VEGF水平比較表2結(jié)果顯示:治療前，2組患者血清PD-ECGF和VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者血清PD-ECGF 和VEGF 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組患者血清PD-ECGF 和VEGF水平的降低幅度均明顯大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組2型糖尿病并發(fā)腦梗死患者治療前后血清ICAM-1、VCAM-1和PECAM-1水平比較Table 1 Comparison of the levels of serum ICAM-1，VCAM-1 and PECAM-1 in the T2DM patients complicated with cerebral infarction of the two groups before and after treatment（±s，ng·mL-1）

表1 2組2型糖尿病并發(fā)腦梗死患者治療前后血清ICAM-1、VCAM-1和PECAM-1水平比較Table 1 Comparison of the levels of serum ICAM-1，VCAM-1 and PECAM-1 in the T2DM patients complicated with cerebral infarction of the two groups before and after treatment（±s，ng·mL-1）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組PECAM-1 943.19±67.18 776.89±60.76①953.71±56.39 598.59±48.61①②例數(shù)（例）80 80 80 80時間治療前治療后治療前治療后ICAM-1 878.31±43.18 477.54±29.64①867.59±55.81 315.62±18.84①②VCAM-1 1 198.70±98.34 874.52±51.53①1 219.84±106.99 669.30±43.40①②

表2 2組2型糖尿病并發(fā)腦梗死患者治療前后血清PD-ECGF和VEGF水平比較Table 2 Comparison of the levels of serum PD-ECGF and VEGF in the T2DM patients complicated with cerebral infarction of the two groups before and after treatment （±s）

表2 2組2型糖尿病并發(fā)腦梗死患者治療前后血清PD-ECGF和VEGF水平比較Table 2 Comparison of the levels of serum PD-ECGF and VEGF in the T2DM patients complicated with cerebral infarction of the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

VEGF（pg·mL-1）176.68±12.37 138.21±10.55①170.89±13.98 111.31±9.45①②組別對照組觀察組例數(shù)（例）80 80 80 80時間治療前治療后治療前治療后PD-ECGF（μg·mL-1）3.32±0.41 2.31±0.15①3.21±0.48 1.81±0.11①②

2.4 2組2型糖尿病并發(fā)腦梗死患者神經(jīng)功能缺損療效比較表3結(jié)果顯示:治療30 d后，觀察組的總有效率為97.50%（78/80），對照組為92.50%（74/80）；組間比較（秩和檢驗），觀察組的神經(jīng)功能缺損療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組2型糖尿病并發(fā)腦梗死患者神經(jīng)功能缺損療效比較Table 3 Comparison of clinical efficacy on neurological deficit in the T2DM patients complicated with cerebral infarction of the two groups [例（%）]

3 討論

糖尿病在我國屬于常見的多發(fā)疾病，同時會導(dǎo)致多種并發(fā)癥。研究[9]證實，2 型糖尿病是腦梗死的危險因素，能夠加重患者病情，導(dǎo)致患者預(yù)后較差。2 型糖尿病并發(fā)腦梗死患者由于長期處于異常高血糖狀態(tài)，可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時會降低血管壁彈性，增強血小板活性，促使動脈粥樣硬化[10]。研究發(fā)現(xiàn)，芪棱湯具有多種藥理功能，對心血管疾病和患者神經(jīng)功能恢復(fù)有明顯的改善作用。如顧健偉等[11]研究發(fā)現(xiàn)，芪棱湯聯(lián)合針刺對急性腦梗死的治療具有良好的作用，對患者神經(jīng)功能缺損程度起到顯著改善作用，能有效緩解癥狀，并認(rèn)為可能與其能改善患者炎癥因子水平有關(guān)。王軍紅[12]的研究顯示，芪棱湯對動脈粥樣硬化性腦梗死患者的血液流變學(xué)各項指標(biāo)能起到明顯的改善效應(yīng)，對患者的神經(jīng)功能有較好的恢復(fù)作用。上述研究均表明芪棱湯對心血管疾病和患者神經(jīng)功能恢復(fù)具有重要作用，但是芪棱湯的具體作用機制仍然未知。

免疫球蛋白超家族細(xì)胞黏附分子包括ICAM-1、VCAM-1 和PECAM-1 等在維持血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，如細(xì)胞之間的作用、炎癥介質(zhì)的遷移及黏附分子介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[13-14]。在2 型糖尿病并發(fā)急性腦梗死患者中，劉春苗等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與正常人、單純2型糖尿病患者或急性腦梗死患者相比，2 型糖尿病并發(fā)急性腦梗死患者血清中ICAM-1、VCAM-1 和PECAM-1 水平表現(xiàn)出異常升高的趨勢，提示2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死可能在一定程度擾亂患者機體內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞黏附功能。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)西醫(yī)常規(guī)方案治療的對照組相比，經(jīng)芪棱湯治療的觀察組患者神經(jīng)功能缺損改善作用顯著提升。與治療前相比，經(jīng)治療后2 組2 型糖尿病并發(fā)急性腦梗死患者血清中ICAM-1、VCAM-1 和PECAM-1 水平均出現(xiàn)明顯下降，提示芪棱湯治療和常規(guī)治療對2型糖尿病并發(fā)急性腦梗死均有療效，可能與它們均能夠降低患者體內(nèi)ICAM-1、VCAM-1 和PECAM-1 水平有關(guān)；且經(jīng)芪棱湯治療的觀察組在降低血清ICAM-1、VCAM-1 和PECAM-1 水平方面均明顯優(yōu)于經(jīng)西醫(yī)常規(guī)方案治療的對照組，表明芪棱湯在改善2型糖尿病并發(fā)腦梗死患者神經(jīng)功能缺損方面具有更優(yōu)的效果，可能與其能改善患者內(nèi)皮細(xì)胞黏附功能有關(guān)。PD-ECGF 是血小板中唯一的一種內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，具有抗細(xì)胞凋亡與促血管生成作用。而在內(nèi)皮細(xì)胞的生長、增殖以及血管通透性與血管生成過程中VEGF 發(fā)揮重要的促進(jìn)作用。PDECGF 和VEGF 水平在正常人體中呈低表達(dá)，但是與正常人相比，急性腦梗死患者PD-ECGF 及VEGF 水平卻顯著升高，表明患者PD-ECGF 及VEGF 水平與急性腦梗死密切相關(guān)[16]。錢淑霞等[17]研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病對腦梗死患者血清PDECGF 與VEGF 表達(dá)水平增加的幅度不明顯，可能由于患者血糖長期維持在高水平狀態(tài)，血液的黏稠度增加，腦組織局部血流發(fā)生減緩現(xiàn)象，經(jīng)常發(fā)生局部缺氧現(xiàn)象，導(dǎo)致患者體內(nèi)的PD-ECGF 和VEGF長期維持在較高水平。本研究發(fā)現(xiàn)，與治療前相比，經(jīng)治療后2 組患者血清中PD-ECGF 和VEGF 水平均明顯下降，提示芪棱湯治療和西醫(yī)常規(guī)治療對2 型糖尿病并發(fā)急性腦梗死均有較好療效，可能與它們均能夠降低患者體內(nèi)PD-ECGF 和VEGF 水平有關(guān)；且經(jīng)芪棱湯治療后的觀察組在降低血清PD-ECGF 和VEGF 水平方面均明顯優(yōu)于經(jīng)西醫(yī)常規(guī)方案治療的對照組，表明芪棱湯在改善2型糖尿病并發(fā)腦梗死患者神經(jīng)功能缺損方面具有更優(yōu)的效果，可能與其通過改善患者血小板和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能有關(guān)。

綜上所述，芪棱湯能夠有效降低2 型糖尿病并發(fā)腦梗死患者血清中ICAM-1、 VCAM-1、PECAM-1、PD-ECGF、VEGF 水平，提示芪棱湯可能通過降低這些細(xì)胞因子水平維持機體內(nèi)皮細(xì)胞功能穩(wěn)定，從而改善患者神經(jīng)功能缺損，但芪棱湯如何通過這些細(xì)胞因子改善患者神經(jīng)功能缺損的具體機制仍需進(jìn)一步研究。