促排卵過程中孕酮升高原因及對IVF/ICSI結(jié)局影響的研究進(jìn)展

霍建瑋，劉蕓

(福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院 聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○○醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，福州 350025)

體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)為不孕不育患者帶來了有效的治療手段，其妊娠成功率一直是醫(yī)患共同關(guān)注的重點(diǎn)問題，獲得優(yōu)質(zhì)胚胎和同步發(fā)育的容受性子宮內(nèi)膜成為妊娠成功的關(guān)鍵因素。但是胚胎質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性受患者年齡、卵巢反應(yīng)性、控制性促排卵(COH)方案、人絨毛膜促性腺激素(HCG)注射時機(jī)等許多已知或未知的因素影響，進(jìn)而影響新鮮胚胎移植的妊娠率。其中COH過程中經(jīng)常出現(xiàn)晚卵泡期血清孕酮升高，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性損害，可能是影響新鮮胚胎移植妊娠率的重要因素之一。新鮮胚胎移植較凍融胚胎移植具有周期短、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、減少臨床及實(shí)驗(yàn)室工作負(fù)擔(dān)的優(yōu)點(diǎn)。如果能在COH過程中盡早發(fā)現(xiàn)孕酮升高的原因，及時采取相應(yīng)干預(yù)措施，將對提高子宮內(nèi)膜容受性、提高新鮮胚胎移植種植率、減少全胚冷凍概率產(chǎn)生積極影響。本文就孕酮升高原因及孕酮升高對移植結(jié)局的影響進(jìn)行總結(jié)，以期幫助臨床醫(yī)生分析COH過程中孕酮升高的原因，尋找相應(yīng)的解決方案。

一、女性體內(nèi)孕酮的合成途徑

1.卵巢來源的孕酮：膽固醇是甾體激素合成的底物，其在Star蛋白作用下轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體內(nèi)膜，在側(cè)鏈裂解酶作用下裂化為孕烯醇酮。孕烯醇酮有3條去路，1條只在腎上腺內(nèi)進(jìn)行，2條在卵巢中進(jìn)行，分別是δ4途徑和δ5途徑。通過δ4途徑合成的產(chǎn)物是孕酮，通過δ5途徑合成產(chǎn)物為雌二醇，兩者的區(qū)別在于產(chǎn)物雙鍵位置的不同。雙鍵由3β-脫氫酶(3β-HSD)誘導(dǎo)，其位置決定了孕烯醇酮的去向(圖1)。

由“兩細(xì)胞兩促性腺激素”學(xué)說可知，卵巢中孕酮合成場所為卵泡膜細(xì)胞或顆粒細(xì)胞。FSH受體存在于顆粒細(xì)胞，而卵泡膜細(xì)胞存在LH受體。早卵泡期的顆粒細(xì)胞只有FSH受體，沒有LH受體，顆粒細(xì)胞缺乏類固醇合成的Star蛋白，無法轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇，且膜細(xì)胞Star含量有限，所以在卵泡早期孕酮主要來源并不是卵巢。隨著卵泡生長發(fā)育，顆粒細(xì)胞對FSH的刺激應(yīng)答時，顆粒細(xì)胞增生，且FSH受體數(shù)量增加，F(xiàn)SH誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞形成LH受體，LH受體增加，具備膽固醇合成的Star蛋白，合成的孕烯醇酮增多。排卵前部分成熟卵泡的顆粒細(xì)胞獲得了部分LH受體后，在LH的作用下產(chǎn)生孕酮；晚卵泡期顆粒細(xì)胞開始分泌少量孕酮，但不足以觸發(fā)排卵，而顆粒細(xì)胞不表達(dá)17α-羥化裂解酶(CYP17)，孕酮不會被進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，所以孕酮為顆粒細(xì)胞孕激素合成終產(chǎn)物。卵泡膜細(xì)胞對LH刺激產(chǎn)生應(yīng)答，生成類固醇激素，膜細(xì)胞中具有類固醇合成的Star蛋白，孕烯醇酮在3β-HSD作用下發(fā)生雙鍵位置異構(gòu)，生成δ4產(chǎn)物-孕酮。孕酮在17α-羥化酶作用下轉(zhuǎn)化為17羥-孕酮。由于人17α-裂解酶具有底物特異性[1]，在人類中很少有17-羥基孕酮被轉(zhuǎn)化為雄烯二酮，因此17羥-孕酮為膜細(xì)胞孕激素代謝通路的終產(chǎn)物。排卵期：LH峰誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞內(nèi)Star蛋白大量表達(dá)，同時抑制膜細(xì)胞內(nèi)Star 蛋白和CYP17的表達(dá)。所以此時是由顆粒細(xì)胞開始合成大量孕烯醇酮，同時膜細(xì)胞內(nèi)的孕烯醇酮合成減小，并且膜細(xì)胞從δ5途徑為主轉(zhuǎn)為δ4途徑為主。LH峰產(chǎn)生時，顆粒細(xì)胞黃素化，類固醇增加Star蛋白的合成，膽固醇側(cè)鏈裂解酶，17α-羥化酶和3β-HSD等被激活，黃體細(xì)胞通過δ4途徑大量合成孕酮[2]。

2.腎上腺來源的孕酮：卵巢和腎上腺均表達(dá)合成孕酮所需的3β-HSD，所以孕酮在月經(jīng)周期中可以持續(xù)分泌。排卵前下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)與下丘腦-垂體-卵巢軸之間有正性相關(guān)性，卵巢刺激會引起誘發(fā)腎上腺類固醇激素的合成。De Geyter等[3]做了三項(xiàng)前瞻性實(shí)驗(yàn)以確定卵泡期孕酮是來自卵巢、腎上腺皮質(zhì)還是兩者。在抑制內(nèi)源性促性腺激素分泌過程中，促腎上腺皮質(zhì)激素(Adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH)給藥后孕酮水平上升，而GnRH則無明顯變化；實(shí)驗(yàn)中使用地塞米松(Dexamethasone，DEX)能有效降低患者卵泡早期發(fā)育過程中血清孕酮濃度，但未予地塞米松治療的患者血清孕酮濃度明顯升高。ACTH促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)膽固醇轉(zhuǎn)化為孕烯醇酮，該酶通過3β-HSD和17α-羥化酶/17，20-裂解酶(細(xì)胞色素P450c17)快速轉(zhuǎn)化為孕酮、17α-羥孕酮。他們的研究結(jié)果表明腎上腺構(gòu)成血清孕酮早期來源，卵巢則是晚卵泡期的血清孕酮的主要來源。Eldar-Geva等[4]給大鼠注射雌激素，雌激素給藥導(dǎo)致ACTH升高，通過糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的對促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(Corticotropinreleasing factor，CRF)和ACTH分泌的負(fù)反饋而誘導(dǎo)腎上腺孕酮分泌；本實(shí)驗(yàn)認(rèn)為在刺激周期中雌二醇濃度的增加可能會增加ACTH濃度，從而刺激腎上腺分泌孕酮。

二、COH中的孕酮升高

1.孕酮升高的閾值確定

目前HCG日孕酮升高的閾值都是根據(jù)其對IVF結(jié)局的影響確定的，但是沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Hill等[5]將孕酮閾值定為4.77～6.36 nmol/L，在此閾值以上，孕酮升高有比較明顯的負(fù)面影響。劉翔華[6]對1 436個促排卵周期回顧性分析，發(fā)現(xiàn)血清孕酮≤3.18 nmol/L時臨床妊娠率最高，但獲卵數(shù)最低；當(dāng)孕酮水平升高為4.77 nmol/L 時，不僅妊娠率相對較高，獲得的卵母細(xì)胞數(shù)目也較多；故考慮孕酮水平為 4.77 nmol/L時注射HCG 最佳截斷值。有研究將HCG日給藥當(dāng)天的孕酮水平臨界值定義為5.41 nmol/L，HCG日給藥后第2天的孕酮水平的臨界值被定義為30.21 nmol/L，孕酮水平超過30.21 nmol/L被認(rèn)為是異常升高，導(dǎo)致著床率顯著降低[7]。

2.COH早卵泡期孕酮升高的可能機(jī)制

2.1黃體萎縮不全：在月經(jīng)期黃體繼續(xù)分泌少量孕酮[8]，孕酮水平在周期的第2天明顯高于正常水平的患者。這可能是由于黃體產(chǎn)生孕酮，沒有完全發(fā)生功能性黃體溶解，并且在治療周期內(nèi)可能部分保持了在內(nèi)、外源性促性腺激素刺激下產(chǎn)生孕酮的能力。所以在COH過程中，早卵泡期黃體未完全溶解，殘余黃體持續(xù)分泌少量孕酮，致使月經(jīng)期孕酮高于正常值。

2.2腎上腺來源的孕酮較多

早卵泡期孕酮來源主要是腎上腺。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，COH過程中第3～4天如果孕酮濃度超過1.9 nmol/L，早卵泡期服用DEX組HCG日的血清孕酮濃度明顯低于對照組[9]。這與江勝芳等[10]研究結(jié)果一致。DEX可以抑制腎上腺來源的孕酮分泌，并可能增強(qiáng)卵巢對促性腺激素刺激的敏感性。Eldar-Geva等[4]發(fā)現(xiàn)，雌激素的增加能會增加ACTH濃度，進(jìn)而促進(jìn)腎上腺分泌孕酮。

2.3卵巢儲備功能差的患者服用脫氫表雄酮(Dehydroepiandrosterone，DHEA)預(yù)處理在進(jìn)周期之后未停止服藥：DHEA是甾體激素合成的底物，在類固醇激素代謝酶作用下轉(zhuǎn)化為睪酮、雄烯二酮、雌酮、雙氫睪酮和雌二醇進(jìn)一步發(fā)揮作用。一項(xiàng)自身前后對照實(shí)驗(yàn)顯示，服用DHEA后Gn第5天及HCG日血清孕酮均升高，且高于對照組，但是早晚卵泡期孕酮無統(tǒng)計學(xué)差異[11]。同樣有研究結(jié)果表明，同一位卵巢儲備功能減退(Diminished ovarian reserve，DOR)患者在前后不同周期、相同控制性COH方案治療過程中，DHEA預(yù)處理治療患者血液中孕酮顯著高于未使用DHEA處理的對照組[12]。所以不能排除服用DHEA對HCG日孕酮的影響。

2.4某些遺傳缺陷[13]：如21α-羥化酶、11β-羥化酶和17α-羥化酶缺乏癥會導(dǎo)致孕酮水平升高，機(jī)制是由于腎上腺內(nèi)孕酮轉(zhuǎn)化成皮質(zhì)醇的過程中缺乏某種關(guān)鍵酶的活性，使得皮質(zhì)醇合成減少，繼而引起促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone，CRH)和ACTH代償性分泌增加，刺激腎上腺皮質(zhì)增生，最終又進(jìn)一步引起血清孕酮的過量堆積。Cao等[14]研究也證明了孕酮合成途徑中酶或激素受體相關(guān)基因的多態(tài)性可能在孕酮升高中起一定作用。早卵泡期若有孕酮異常升高且伴有17羥孕酮升高需要考慮腎上腺來源的疾病，例如先天性腎上腺皮質(zhì)增生等。

3.COH中晚卵泡期孕酮升高的可能機(jī)制

3.1成熟卵泡的個數(shù)多：Shufaro等[15]研究認(rèn)為，血清孕酮的升高可能與募集的卵泡數(shù)增加有關(guān)。郭悅等[16]研究認(rèn)為，卵巢高反應(yīng)組在同等Gn啟動劑量、同等Gn使用總量下較正常反應(yīng)組孕酮水平上升更多。考慮卵巢自身反應(yīng)性和FSH劑量可能是導(dǎo)致孕酮水平提前上升的關(guān)鍵因素。Venetis等[17]認(rèn)為外源性FSH直接刺激顆粒細(xì)胞內(nèi)Star蛋白、膽固醇裂解酶、3β-HSD表達(dá)增多，從而引起顆粒細(xì)胞合成孕酮增多；孕酮是顆粒細(xì)胞終產(chǎn)物，不能進(jìn)一步代謝，因此促排卵周期，單個卵泡合成孕酮的含量比自然周期多。每個近成熟的卵泡分泌的孕酮量正常，促排后期卵泡數(shù)量逐漸增多，且顆粒細(xì)胞增殖，當(dāng)孕酮合成超過了肝臟的代謝能力后，造成血清孕酮的增加。

3.2高Gn劑量：Bosch等[18]發(fā)現(xiàn)，HCG注射日血清孕酮≥3.82 nmol/L組FSH刺激的劑量更大、時間更長，提示在高劑量FSH刺激下顆粒細(xì)胞對 LH的敏感性增加，使膽固醇轉(zhuǎn)化成孕酮增加，每增加75 U的FSH，HCG日孕酮升高的風(fēng)險增加1.44倍；也可能由于在外源性FSH作用下，大量的生長卵泡發(fā)育，分泌大量的雌激素，同時卵泡顆粒細(xì)胞產(chǎn)生大量的孕酮進(jìn)入卵巢靜脈，從而影響外周血孕酮濃度和內(nèi)膜的發(fā)育。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，孕酮升高組與孕酮正常組的Gn用量比較無統(tǒng)計學(xué)差異[19]。Oka等[20]在研究應(yīng)用HP-HMG和r-FSH超促排卵過程中，在HCG日FSH組測得孕酮水平大于HMG組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在 FSH刺激下，顆粒細(xì)胞增加對 LH的敏感性，使其和卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生更多的孕酮。Oktem等[21]的研究證明，F(xiàn)SH刺激顆粒細(xì)胞后，3β-HSD的mRNA和蛋白水平呈劑量依賴性增加，P蛋白表達(dá)隨著3β-HSD的增加而增加，免疫沉淀法也證實(shí)了這一點(diǎn)。FSH對顆粒細(xì)胞產(chǎn)生3β-HSD和孕酮有直接的刺激作用，為COH周期中血清孕酮水平升高提供了分子機(jī)制。促排卵過程中Gn的啟動劑量和總劑量對孕酮水平的影響仍需要大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.3 LH過高：Papanikolaou等[22]認(rèn)為在卵泡期 LH激活膜細(xì)胞的STAR蛋白、膽固醇裂解酶、3β-HSD、17α-羥化酶，使其不停地刺激卵泡膜細(xì)胞的17α-羥化酶活性，促使孕酮向17α羥-孕酮轉(zhuǎn)化，從而降低孕酮濃度。而在晚卵泡期，LH又協(xié)同F(xiàn)SH作用于顆粒細(xì)胞，促進(jìn)孕酮的生物合成，因此在COH晚期，當(dāng)顆粒細(xì)胞對FSH和LH反應(yīng)非常強(qiáng)烈的時候，經(jīng)常能觀察到孕酮升高的現(xiàn)象，說明內(nèi)源性LH水平和HCG日孕酮升高可能是相關(guān)的。LH峰激活顆粒細(xì)胞Star蛋白和膽固醇裂解酶的大量表達(dá)，顆粒細(xì)胞開始合成孕烯醇酮。由于顆粒細(xì)胞的CYP17表達(dá)極少，產(chǎn)生的孕烯醇酮主要走Δ4途徑產(chǎn)生孕酮。這種現(xiàn)象需要更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.4基礎(chǔ)孕酮水平：刁俊榮等[23]采用Logistic回歸分析探索14種可能與HCG日血清孕酮升高相關(guān)的因素，基礎(chǔ)孕酮水平是其中相關(guān)性最強(qiáng)的基礎(chǔ)指標(biāo)，這一結(jié)果與Venetis[24]等研究一致。但是Kyrou等[25]研究報道，HCG日孕酮水平與Gn啟動當(dāng)天孕酮水平無關(guān)，而許多混雜因素未被排除。所以基礎(chǔ)孕酮水平也可能作為預(yù)測HCG日孕酮升高的一個因素。

3.5卵巢刺激時間延長：Lawrenz等[26]研究認(rèn)為，延長刺激與強(qiáng)烈刺激相結(jié)合，導(dǎo)致孕酮升高的發(fā)生率顯著增加。刺激時間及強(qiáng)度雙重作用可能會使得孕酮在COH中持續(xù)升高。

3.6促排卵方案影響：最近一項(xiàng)研究對GnRH激動劑方案和拮抗劑方案COH過程分析，排除混雜因素后發(fā)現(xiàn)GnRH激動劑方案與孕酮極端升高的相關(guān)性最大[27]。GnRH激動劑方案中HCG日孕酮升高部分與LH升高有關(guān)。

三、孕酮升高對ART妊娠結(jié)局的影響

1.孕酮升高對卵母細(xì)胞及胚胎質(zhì)量影響：由于孕酮升高機(jī)制并不十分明確，在COH過程中若是卵泡數(shù)較多，考慮可能為多個卵泡少量分泌孕酮引起的，不會影響卵母細(xì)胞及胚胎質(zhì)量；若是卵泡數(shù)較少，則不排除黃素化引起的，可能會影響卵母細(xì)胞及胚胎質(zhì)量，進(jìn)而影響妊娠結(jié)局。有研究認(rèn)為，HCG日孕酮水平≥4.0 nmol/L 時可明顯影響卵母細(xì)胞和胚胎的質(zhì)量；該研究認(rèn)為提前升高的孕酮水平預(yù)示排卵前 LH 峰提前出現(xiàn)，可導(dǎo)致卵母細(xì)胞提前成熟，卵泡期的卵泡提前閉鎖，獲得的卵泡成熟不同步，可能影響該周期卵母細(xì)胞的質(zhì)量從而影響胚胎質(zhì)量[28]。Huang等[29]發(fā)現(xiàn)，HCG日的孕酮水平升高對優(yōu)質(zhì)胚胎率有顯著的負(fù)面影響(P<0.05)，數(shù)據(jù)表明卵母細(xì)胞成熟前升高的孕酮水平(>6.36 nmol/L)始終對卵母細(xì)胞有害。曹穎等[30]對5 000個IVF/ICSI周期的回顧性研究顯示，HCG日血清孕酮水平升高與卵巢反應(yīng)性無關(guān)，而與優(yōu)胚率進(jìn)行性下降相關(guān)。同樣也有研究認(rèn)為，優(yōu)質(zhì)胚胎形成率和優(yōu)質(zhì)囊胚形成率與HCG日孕酮升高成負(fù)相關(guān)[31]。還有研究表明，在卵泡期孕酮水平升高的患者有可能缺乏高質(zhì)量的囊胚[32]。但Turgut等[33]未發(fā)現(xiàn)孕酮升高對胚胎質(zhì)量有負(fù)面影響。黎淑貞等[34]發(fā)現(xiàn)促排卵過程中，隨著血清孕酮≥3.17 nmol/L天數(shù)的增加，雖然獲卵數(shù)增長，但優(yōu)質(zhì)胚胎率、胚胎種植率有下降的趨向。HCG日孕酮升高對臨床妊娠有一定的預(yù)測作用。一項(xiàng)1 022周期研究發(fā)現(xiàn)，活產(chǎn)率與HCG日血孕酮水平呈負(fù)相關(guān)，流產(chǎn)次數(shù)多與孕酮升高(P>4.99 nmol/L)有關(guān)[35]。一項(xiàng)1 480例回顧性隊(duì)列研究表明，未發(fā)現(xiàn)HCG日孕酮升高影響胚胎發(fā)育[36]。對于HCG日孕酮升高對卵母細(xì)胞及胚胎的影響基于回顧性研究，且無明確統(tǒng)一的共識，尚需要大規(guī)模前瞻性研究來確定。

2.孕酮升高與子宮內(nèi)膜容受性：子宮內(nèi)膜容受性是子宮內(nèi)膜對胚胎的接受能力，同時受嚴(yán)格的時間和空間限制。子宮內(nèi)膜種植窗期[37]，即子宮內(nèi)膜能夠接受胚胎滋養(yǎng)層與子宮內(nèi)膜相互作用的時間范圍，一般僅為排卵后的第6～8天或受精后的第5～7天。卵泡成熟前若出現(xiàn)血清孕酮濃度的提前升高，提早刺激孕激素受體的表達(dá)，將會引起子宮內(nèi)膜的提前轉(zhuǎn)化進(jìn)而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜種植窗的提早關(guān)閉。HCG日血清孕酮水平對于是否進(jìn)行移植具有參考意義。Liu等[38]檢測了圍種植窗期子宮內(nèi)膜在刺激周期中的轉(zhuǎn)錄組譜，發(fā)現(xiàn)在HCG日高孕酮水平的子宮內(nèi)膜中，自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒途徑相關(guān)基因的表達(dá)譜與正常水平的子宮內(nèi)膜相比有顯著差異。HCG日及HCG日后第2天孕酮水平較高婦女的子宮內(nèi)膜基因組圖譜與兩天內(nèi)孕酮水平正常婦女的子宮內(nèi)膜基因組圖譜明顯不同。最新一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，高孕酮組子宮內(nèi)膜 Mucin 1(MUC1，黏蛋白)、cadherin 1(CDH1，鈣粘蛋白1)、βcatenin(CTNNB1，鈣粘蛋白1)及其mRNA表達(dá)均明顯低于孕酮正常組[39]。DNA甲基化水平與CDH1和CTNNB1基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，種植窗期間高孕酮可能與DNA高甲基化和子宮內(nèi)膜黏附分子的低表達(dá)有關(guān)，也可能與IVF治療失敗的潛在表觀遺傳機(jī)制有關(guān)。整合素αvβ3和骨橋蛋白的檢測被認(rèn)為是區(qū)分容受性和非容受性子宮內(nèi)膜的一種手段，是兩個最具特征性的子宮內(nèi)膜容受性生物標(biāo)志物。一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高P組、高E2組、高E2組和高P組不孕癥患者骨密度和整合素αvβ3表達(dá)與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異[40]。HCG日激素水平的升高對種植窗期的子宮內(nèi)膜容受性可能沒有影響。所以孕酮升高時用橋蛋白和整合素αvβ3聯(lián)合檢測評估子宮內(nèi)膜容受性的臨床價值尚不確定。李朋粉等[41]發(fā)現(xiàn)，HCG日高孕酮組子宮內(nèi)膜容受性基因的表達(dá)發(fā)生改變，影響了內(nèi)膜的微環(huán)境及胚胎著床。有研究發(fā)現(xiàn)，取卵前孕酮水平升高的婦女中，VEGF-A和PLGF的間質(zhì)表達(dá)顯著增加，血管生成因子表達(dá)改變引起子宮內(nèi)膜容受性降低，進(jìn)而可能導(dǎo)致胚胎種植率的降低[42]。Li等[43]一項(xiàng)研究證明，晚卵泡期孕酮升高患者種植窗口期血脂發(fā)生了變化，提示孕酮升高會破壞種植窗口期子宮內(nèi)膜的脂質(zhì)平衡，脂質(zhì)水平的改變可能會損害子宮內(nèi)膜的容受性和早期胚胎著床。

四、總結(jié)

綜上所述，促排卵過程中卵泡期血清孕酮升高的原因可能很多，但是并不完全清楚。孕酮升高對子宮內(nèi)膜容受性確實(shí)有一定損害，雖然全胚冷凍能夠避免孕酮升高致子宮內(nèi)膜容受性降低的影響，但對胚胎質(zhì)量的影響目前并不十分明確。目前仍需要對以下幾方面進(jìn)一步研究：(1)對于晚卵泡期孕酮升高還沒有國際專家共識確定統(tǒng)一的合適的孕酮閾值；(2)臨床上測量孕酮的方法都是針對黃體期，對于卵泡期檢測孕酮的方法精確度不夠，激素水平較低的情況下，可用的類固醇分析缺乏分析靈敏度；(3)目前沒有明確預(yù)測卵泡期孕酮升高的指標(biāo)，在一些前瞻性研究中分析預(yù)測因子時沒有考慮混雜因素對結(jié)果的影響；(4)沒有好的Ⅰ級數(shù)據(jù)說明全胚冷凍所有胚胎可以改善活產(chǎn)結(jié)果，以及全胚冷凍的安全性和子代遠(yuǎn)期預(yù)后并未得到統(tǒng)一的專家共識。確定孕酮升高原因，可以有效的幫助臨床醫(yī)生在促排卵過程中針對具體原因采取相應(yīng)措施來控制孕酮升高水平、減少因孕酮升高而取消移植的幾率，增加鮮胚移植機(jī)會，進(jìn)而提高鮮胚移植的妊娠率。這需要前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)大樣本研究進(jìn)一步確定。