肝移植術(shù)后急性腎損傷的研究新進展

白明傳 毛慧娟

210029 南京，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院(江蘇省人民醫(yī)院)腎內(nèi)科

近年來，肝移植(liver transplant,LT)逐漸成為終末期肝病(end-stage liver disease,ESLD)的首選治療方法。隨著器官保存方式、手術(shù)和麻醉技術(shù)以及免疫抑制劑等方面的不斷進展，LT的預(yù)后持續(xù)得到改善，目前患者的1年生存率>85%，5年生存率也達到75%以上[1]。而急性腎損傷(acute kidney injure,AKI)作為LT常見的并發(fā)癥，在某些研究中發(fā)生率為12%～94%，并且4.5%～21.0%的患者在移植術(shù)后需要進行短暫的腎臟替代治療(renal replacement therapy，RRT)[2]。越來越多的證據(jù)表明，LT后早期發(fā)生AKI，即使是短暫的，也可影響受體和移植物的短期及長期預(yù)后，導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)和感染并發(fā)癥的發(fā)生率增加、住院時間延長、住院費用增加以及病死率升高[3-5]。

LT后AKI發(fā)生的危險因素是多種多樣的，例如術(shù)前受體的病情[嚴重的ESLD、較高的終末期肝病模型(model of end-stage liver disease，MELD)評分、術(shù)前腎功能不全等]，術(shù)中情況(尤其是缺血再灌注損傷)，術(shù)后情況(二次手術(shù)、移植物功能障礙、感染、藥物毒性、術(shù)后護理差等)[6-7]。本文旨在總結(jié)LT術(shù)后AKI有關(guān)定義的新見解，歸納與其發(fā)生有關(guān)的危險因素，并提出可能的預(yù)防策略及管理方法，改善LT患者的預(yù)后。

一、AKI的診斷

1.AKI的定義 目前在患有肝病的患者中很難定義AKI，因為腎功能不全是由于機體環(huán)境中功能變化(如血流動力學(xué)紊亂)和結(jié)構(gòu)變化(如腎臟炎癥和微血管變化)共同作用的結(jié)果[8]。而LT患者術(shù)后AKI除了受到上述因素影響外，還受到難以辨別和量化的患者特征、潛在的腎臟疾病、術(shù)中及術(shù)后因素的影響等[9]。

過去幾年中，肝硬化AKI的定義發(fā)生了幾項重大變化(表1)。2012年，急性透析質(zhì)量倡議(acute disease quality initiative，ADQI)建議采用急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)(acute kidney injury network，AKIN)標準替代傳統(tǒng)定義中使用固定的血清肌酐臨界值>1.5 mg/dL來定義肝硬化患者的AKI[10]。由于這些標準與AKI的病因無關(guān)，因此將1型肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)歸類為AKI的特定類型。

國際共識會議和國際腹水俱樂部(international club of ascites，ICA)根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney disease: Improving global outcomes，KDIGO)指南再一次定義了肝硬化中的AKI，即48 h內(nèi)血清肌酐升高超過0.3 mg/dL或在前7 d內(nèi)血清肌酐升高超過基線的1.5倍[11]。并且建議使用分期系統(tǒng)來定義AKI的嚴重程度，根據(jù)嚴重程度來預(yù)測患者的短期及長期預(yù)后，從而定制相應(yīng)的管理決策。

在重癥監(jiān)護病房患者中，尿量是AKI早期且敏感的標志物[12]。盡管以前沒有將尿量包括在肝硬化患者的AKI定義中，但最近一項研究表明，符合尿量標準患者的病死率顯著增加。聯(lián)合尿量標準診斷的AKI的病死率比僅基于血清肌酐的標準增加了50%[13]。因此，尿量應(yīng)納入AKI的診斷標準。但基于目前臨床狀況的差異性，尿量的獲取存在方式及主觀上的困難及局限性，希望未來可以存在更為便捷有效的措施來提高診斷的準確性。

2.生物標志物 在一般人群中，常用于診斷和確定AKI病因的傳統(tǒng)生物標志物包括血清肌酐、尿量、鈉或尿素排泄量以及尿蛋白。但是對于ESLD患者來說，這些傳統(tǒng)標志物都有一定的局限性。肌酐是肌酸的代謝產(chǎn)物，并且主要在肝臟中合成。肌酐的產(chǎn)生取決于飲食中肌酸的攝入量、人體肌肉質(zhì)量和肝臟功能。與健康人相比，肝病患者的肌酐生成量減少約50%[17]。此外，液體超負荷也可能會掩蓋血清肌酐的升高，從而低估AKI的嚴重程度。以往研究表明，僅憑血清肌酐可能高估等待肝移植患者的腎功能，并低估移植受者的術(shù)后腎功能[18]。實驗室肌酐檢測容易受到色原體(如膽紅素)的干擾，從而可能高估腎功能。另外，血清肌酐的絕對值及其變化都無法區(qū)分腎臟的功能障礙與結(jié)構(gòu)變化。已經(jīng)有研究表明在LT患者中，傳統(tǒng)標志物和腎臟活檢結(jié)果之間的相關(guān)性很差[19]。

基于血清肌酐的這些局限性，研究者呼吁使用腎小管損傷和應(yīng)激標志物來識別和診斷AKI，其中包括中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipoprotein，NGAL)、腎損傷分子1(kidney injury molecule-1，KIM-1)、白介素18(interleukin-18，IL-18)等。因為它們能夠最早反映出缺血相關(guān)事件，可能在AKI的鑒別診斷中發(fā)揮作用，因此得到了最廣泛的研究。

NGAL是一種小分子分泌性多肽，當腎小管損傷時可顯著上調(diào)，從而在血漿和尿液中檢測到。有研究表明，檢測血漿或尿液中的NGAL有助于預(yù)測早期AKI[20]。Wagener等[21]的一項對92例肝移植受者的前瞻性研究中證明肝移植后3 h尿NGAL/尿肌酐比值是預(yù)測移植后AKI的可靠指標，并且比血清肌酐預(yù)測提早約2 d時間。另外一項研究表明，血和尿NGAL可以在缺血再灌注后1～2 h內(nèi)早期檢測出AKI[26]。但是值得注意的是，NGAL在許多不同的組織中也有少量存在，急性和慢性的全身性炎癥均會促進NGAL的釋放，無法特異地測量腎小管細胞釋放的NGAL，限制了其作為AKI特異性標志物的潛力。

表1 AKI的定義和分期的發(fā)展變化

與LT后AKI腎臟恢復(fù)相關(guān)的生物標志物可以指導(dǎo)移植方式及策略，其中組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(tissue inhibitors of metalloproteinase 1，TIMP-1)及骨橋蛋白表現(xiàn)出了積極作用。TIMP-1作為基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑，可以減少腎臟修復(fù)過程中細胞基質(zhì)的降解。骨橋蛋白是AKI誘導(dǎo)的腎保護蛋白，可能有助于腎小管上皮細胞的再生。有一項研究表明，TIMP-1、骨橋蛋白聯(lián)合患者的特征(如年齡、糖尿病等)可以有效區(qū)分出LT受體發(fā)生AKI是否可逆[23]。但是這些結(jié)果仍需要進一步研究證實。

二、AKI的危險因素

LT后AKI的發(fā)生通常是多種因素綜合導(dǎo)致的，這其中包括了供體、受體、移植物質(zhì)量、圍手術(shù)期事件以及早期移植后免疫抑制等各種原因。LT后出現(xiàn)的任何程度的腎功能不全大多預(yù)示著不良的預(yù)后，比如導(dǎo)致急性排斥反應(yīng)和感染并發(fā)癥的發(fā)生率增加、住院時間延長、住院費用增加以及病死率升高[3-5]。因此了解上述各種不良因素的作用對LT患者術(shù)后的恢復(fù)顯得尤為重要。本文列舉了近5年相關(guān)研究中肝移植術(shù)后AKI發(fā)生的危險因素。(表2)

表2 近5年研究中肝移植術(shù)后AKI發(fā)生的危險因素

1.受體和供體因素 對于受體來說，移植前MELD評分高的患者發(fā)生移植后AKI的風險更高。在一項單獨分析MELD評分3個組分的研究中，移植前國際標準化比值與移植后AKI密切相關(guān)[34]，這提示肝臟疾病的嚴重程度是移植后AKI發(fā)生的重要因素。血清肌酐作為反映腎功能狀況的常用指標，在移植后AKI發(fā)生的過程中也起著一定作用。雖然，術(shù)前單次測量血清肌酐似乎不是移植后AKI發(fā)生的重要危險因素，但是移植后發(fā)生晚期AKI的患者術(shù)前肌酐水平似乎更高[35]。另外，非酒精性脂肪性肝炎與其他肝臟疾病相比，移植后AKI更常發(fā)生。其中的機制可能是發(fā)生脂肪變性和炎癥的肝臟釋放多種促炎物質(zhì)、全身性胰島素抵抗或動脈粥樣硬化性血脂異常。

而供體方面，與腦死亡捐贈者的移植物相比，循環(huán)死亡捐贈(donation after circulatory death，DCD)移植后AKI的發(fā)生率更高[36]。在DCD移植中，供體和受體的總熱缺血時間與移植后AKI的發(fā)生風險有關(guān)[37]。

2.手術(shù)因素 手術(shù)過程中任何導(dǎo)致腎臟灌注不足的事件都可能導(dǎo)致術(shù)后AKI的發(fā)生。再灌注綜合征(post-reperfusion syndrome，PRS)是一種以在手術(shù)特定階段器官再灌注時引起心血管血流及代謝紊亂為特征的術(shù)中并發(fā)癥，并且可以誘發(fā)AKI的發(fā)生，從而影響受體AKI的發(fā)病率和病死率。另外，有研究表明，冷缺血時間(cold ischemia time，CIT)和移植物脂肪變性都與PRS有關(guān)[38]。CIT的增加可能會導(dǎo)致缺血再灌注損傷增加，從而引起促炎介質(zhì)釋放、自由基產(chǎn)生、嗜中性粒細胞螯合和活化，導(dǎo)致PRS[39]。

手術(shù)方式方面，保留腔靜脈技術(shù)(背駝式技術(shù))在腔室吻合時避免了腔靜脈完全夾持。在整個過程中保留腔室流量可確保靜脈血回流至右心腔，從而降低血流動力學(xué)不穩(wěn)定的風險，并且防止腎臟充血。最近的一項薈萃分析表明，與無分流術(shù)相比，該技術(shù)與術(shù)后早期紅細胞的輸注量減少以及血清肌酐降低有關(guān)[40]。另外，在活體供體肝移植中，遠端缺血預(yù)處理也可以減少術(shù)后AKI的發(fā)生[41]。

國內(nèi)多項研究表明，術(shù)中大量失血和輸血也可導(dǎo)致AKI發(fā)生[27-28，30-31]。嚴重的門脈高壓伴有大/彌散性側(cè)支血管、門靜脈血栓形成和腹部手術(shù)可導(dǎo)致失血和腎灌注不足。有研究表明，LT后AKI的發(fā)生與失血量和圍手術(shù)期紅細胞輸注量之間存在相關(guān)性，但因失血量不易測定，所以經(jīng)常將圍手術(shù)期紅細胞輸注量作為失血的替代指標[42-44]。

3.術(shù)后因素 在過去的臨床研究中，低蛋白血癥被認為與AKI的發(fā)生有關(guān)[45]。有研究表明在肝移植受體中，術(shù)前白蛋白水平低于3.5 g/dL與術(shù)后AKI的發(fā)生有關(guān)[42，46]。另外，術(shù)后第二天血清白蛋白水平低于3 g/dL的患者術(shù)后AKI的發(fā)生率和病死率均較高[47]。但不能明確的是術(shù)前和術(shù)后白蛋白水平是否是AKI的獨立危險因素，到底是白蛋白本身，還是導(dǎo)致白蛋白水平降低的根本原因?qū)е铝艘浦埠驛KI的發(fā)生。

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitors，CNIs)是LT術(shù)后制定免疫抑制方案的主要組成部分，但眾所周知，CNIs具有急性或者慢性腎毒性，長期使用可能會導(dǎo)致移植后AKI的發(fā)生[28]。除此之外，術(shù)后膿毒癥、圍手術(shù)期高血糖，再次手術(shù)、移植后心力衰竭、再次移植和早期同種異體移植物功能障礙均與術(shù)后AKI的發(fā)展有關(guān)。

三、AKI患者的管理

1.術(shù)前預(yù)防策略 患有終末期肝病和腹水的LT受體在移植前后均容易發(fā)生AKI。即便如此，利尿劑仍應(yīng)謹慎使用，即使血清肌酐輕度升高也應(yīng)停用。應(yīng)避免使用如非甾體類消炎藥、氨基糖苷類、造影劑等各種腎毒性藥物[48]。對于大量腹水穿刺抽液和(或)有自發(fā)性細菌性腹膜炎的患者，應(yīng)系統(tǒng)性地使用白蛋白[49]，但是沒有證據(jù)表明除抗生素外，白蛋白可降低細菌性腹膜炎患者AKI的發(fā)生率[50]。細菌感染是肝硬化中AKI的常見誘因。對于任何細菌感染的患者均應(yīng)盡早使用抗生素[51]。為防止感染，靜脈曲張破裂出血的患者也應(yīng)接受抗生素治療。研究表明，在單獨使用類固醇激素相比，使用喹諾酮類藥物預(yù)防自發(fā)性細菌性腹膜炎可以延緩肝腎綜合征的發(fā)生并提高生存率[50，52]。頑固性腹水患者使用非選擇性β受體阻滯劑與AKI風險增加和病死率顯著升高有關(guān)[53-55]。大量穿刺后，非選擇性β受體阻滯劑可能使循環(huán)功能障礙惡化[56]。

對于肝腎綜合征，尤其是1型肝腎綜合征的患者，主要的治療藥物為血管升壓素[16，57]。特利加壓素與白蛋白聯(lián)用是首選的治療方法。但是特利加壓素僅可以改善腎功能，降低MELD評分，卻不會改善3個月的生存期[58]。因此，建議在研究中計算MELD評分時應(yīng)納入特利加壓素治療前的基線MELD[59]。

2.圍手術(shù)期容量管理 盡管缺乏足夠的前瞻性隨機對照試驗，但眾所周知，血容量減少是術(shù)后AKI的主要危險因素。關(guān)于用于液體復(fù)蘇的理想液體成分一直存在爭議。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，羥乙基淀粉的使用是LT后AKI的獨立危險因素。但是另一項隨機對照試驗顯示，當用于活體供體LT患者的容量替代時，羥乙基淀粉不影響腎功能[60]。對于腎功能衰竭的患者，建議使用生理鹽水或無鉀液體進行靜脈輸液治療[61]，但是含高氯化物的液體(如生理鹽水)會引起高氯酸中毒，進而損害腎血流量并引起AKI。有一項研究表明，輸注大量膠體和含高氯化物的晶體均可導(dǎo)致LT后AKI的發(fā)生[62]。這些矛盾的結(jié)果值得進一步進行充分的隨機對照試驗研究進行論證。

3.術(shù)后治療與護理 CNIs作為LT后免疫抑制的主要手段，使LT存活率顯著提高[63]。然而，CNIs長期使用可導(dǎo)致移植后AKI。研究已經(jīng)報道了各種CNIs誘導(dǎo)的損傷機制，這些機制可分為早期(少于12個月)和晚期(大于12個月)兩種。推測CNIs相關(guān)損傷的早期機制是腎動脈血管收縮，并發(fā)展為較小程度的血栓性微血管病[64]。值得注意的是，與CNIs相關(guān)的腎損傷是劑量依賴性的，薈萃分析表明，最小化劑量的CNIs可以保留和改善LT受體的腎功能[65]。 因此，現(xiàn)在已經(jīng)提出了多種短期和長期策略來減少CNIs的使用劑量，并且在LT后期可完全停藥。

除傳統(tǒng)藥物治療外，RRT有助于控制容量平衡、糾正電解質(zhì)及酸堿紊亂，在改善患者生存率并促進腎臟功能早期恢復(fù)方面尤為重要[66]。但一直以來，RRT起始的最佳時機仍存在很多爭論。有2項針對重癥患者的隨機對照試驗(ELAIN[67]和AKIKI[68])提示RRT的早期啟動可能對生存有有益的影響。但是除了ELAIN試驗[70]包括了肝移植后一小部分患者(8%)，兩項研究均排除了肝硬化和肝腎綜合征患者。而最近的一項研究結(jié)果表明較早啟動RRT并不會降低患者的病死率，反而會增加90 d的透析依賴率和不良反應(yīng)[69]。我們無法確切確定哪些患者最可能從肝移植后早期RRT中受益最大，因此，建議進行RRT應(yīng)個性化。

對于需要行RRT的患者，在RRT過程中，需要在維持心率、血壓平穩(wěn)的基礎(chǔ)上控制補液的量和速度，量出為入，減輕心肺負擔，在治療早期不一味追求每日液體負平衡，逐漸減少血管活性藥物和靜脈補液量，適時增加腸內(nèi)營養(yǎng)量。

由于手術(shù)應(yīng)激、移植肝功能未恢復(fù)，糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑的使用，AKI患者移植后高血糖發(fā)生率較高，尤其是術(shù)后24 h，建議控制血糖水平為8～10 mmol/L[70]。而臨床上患者血糖波動大，控制困難，尚無針對LT術(shù)后患者早期血糖控制方案，需要進一步研究探索。

LT術(shù)后AKI患者血流動力學(xué)易不穩(wěn)定，同時并發(fā)高血糖、大劑量激素及免疫抑制劑使用等，均增加了感染風險。因此，臨床上需要我們采取措施預(yù)防感染發(fā)生，如嚴格執(zhí)行手衛(wèi)生、呼吸機及各種導(dǎo)管維護、輸注血制品及脂肪乳類藥物時間段沖洗導(dǎo)管、每天進行患體溫水擦浴、標本及時送檢等。對于已經(jīng)出現(xiàn)感染的患者需根據(jù)病原學(xué)檢查結(jié)果采取有效的抗感染方案。

LT術(shù)后AKI的發(fā)生可導(dǎo)致各種并發(fā)癥的發(fā)生風險增加，并且嚴重影響患者短期及長期預(yù)后?；谂R床總結(jié)建議對于移植后AKI患者的管理應(yīng)采取多學(xué)科團隊方法管理，其中包括外科醫(yī)生、護理人員、呼吸治療師、康復(fù)醫(yī)師、臨床藥劑師、營養(yǎng)師和物理治療師的共同參與[71]，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，以預(yù)防移植患者臨床預(yù)后進一步惡化。

四、結(jié)論

AKI作為LT術(shù)后常見的并發(fā)癥，是由多種因素供體導(dǎo)致的。移植后AKI的發(fā)生增加了移植后慢性腎功能不全的風險。現(xiàn)有的診斷標準仍需進一步明確優(yōu)化，血清肌酐及尿量需結(jié)合新型生物標記物對AKI進行準確診斷。在移植前所采取的預(yù)防AKI的策略可能對于確保移植患者獲得良好的術(shù)后結(jié)果至關(guān)重要。針對術(shù)后可能引起AKI的各種因素，尤其是免疫抑制藥物方面需采取個體化的治療策略。移植后AKI患者的管理應(yīng)采取多學(xué)科團隊方法管理，最大限度地保證LT患者的良好預(yù)后。