雷火灸治療變應(yīng)性鼻炎的系統(tǒng)評價及Meta分析

陳海， 馮小聰， 黃唯， 羅秋蘭， 李凱， 譚淑儀

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院耳鼻喉科，廣東廣州 510120；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405）

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是全球最常見的過敏性疾病之一，臨床以陣發(fā)性噴嚏、清水樣涕、鼻癢和鼻塞等鼻部癥狀為典型表現(xiàn)，常反復(fù)發(fā)作，不僅對患者造成巨大的經(jīng)濟負擔(dān)，還對患者的生活質(zhì)量和心理狀態(tài)產(chǎn)生嚴重的負面影響[1]。流行病學(xué)顯示本病困擾著10%至40%的世界人口[2]。針對AR 的西藥治療主要有糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑、肥大細胞膜穩(wěn)定劑、減充血劑及抗膽堿藥[3]，但臨床上許多患者無論接受單一藥物治療還是多藥聯(lián)合治療均難以有效控制癥狀[4]。面對癥狀改善無法滿足預(yù)期的現(xiàn)狀，中醫(yī)療法成為重要的補充和替代手段[1]。雷火灸是傳統(tǒng)的中醫(yī)灸法之一，以特制藥艾條點燃后產(chǎn)生的熱量刺激特定穴位發(fā)揮治療作用，具有操作簡便、不經(jīng)體內(nèi)代謝，無酸、麻、痛等外力刺激不適感，以及不良反應(yīng)少等優(yōu)點。研究表明，灸法可降低哮喘大鼠血清免疫球蛋白E（IgE）水平，提高γ-干擾素（IFN-γ）/白細胞介素4（IL-4）比值，糾正過敏性疾病中Th1/Th2細胞比例失衡造成的免疫異常[5-6]，且這種免疫改善作用會隨著灸量的增加而加強[7]。雷火灸所使用的藥艾條是以艾絨加上黃芪、烏梅、麝香等中藥制成，熱效應(yīng)比普通艾條更強，點燃后藥物粉末產(chǎn)生的熱力、紅外線輻射力、藥化因子以及物理因子，可經(jīng)由脈絡(luò)和腧穴循經(jīng)感傳。通過辨證選穴施灸，在整體可起到溫通經(jīng)絡(luò)，調(diào)理臟腑氣機的作用；在局部可有效改善鼻、面部血液循環(huán)，減輕組織水腫，促進鼻腔黏膜組織及鼻腔神經(jīng)正常功能恢復(fù)[8]。目前，雷火灸治療AR 的一系列臨床研究相繼發(fā)表，大部分都顯示出積極的治療作用，但尚無嚴格設(shè)計的系統(tǒng)評價對其有效性進行評估。本研究旨在對雷火灸治療AR的有效性進行客觀的系統(tǒng)評價和Meta分析，為臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻資料的檢索策略

計算機檢索美國醫(yī)學(xué)在線（PubMed）、荷蘭醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（Embase）、國際循證醫(yī)學(xué)圖書館（Cochrane Library）、 科 學(xué) 引 文 索 引（Web of Science），中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物文獻服務(wù)系統(tǒng)（CBM）及萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wanfang）數(shù)據(jù)庫，檢索有關(guān)雷火灸治療變應(yīng)性鼻炎的隨機對照研究，語種限制為中、英文，檢索時間從數(shù)據(jù)庫建庫至2019年11月。中文檢索詞包括“變應(yīng)性鼻炎”“過敏性鼻炎”“變態(tài)反應(yīng)性鼻炎”“花粉熱”“花粉過敏”“花粉癥”“鼻鼽”“鼽嚏”“雷火灸”及“雷火神灸”；英文檢索詞為“allergic rhinitis”“allergic rhinitides”“hay fever”“pollinosis”“thunder-fire moxibustion”。

1.2 文獻資料的納入與排除標準

1.2.1 文獻資料納入標準

（1）研究對象：具有明確診斷的變應(yīng)性鼻炎患者，包括常年性和季節(jié)性2類，無年齡，性別，種族，教育程度、病程及嚴重程度限制；（2）研究類型：隨機對照試驗（RCTs），無盲法及發(fā)表類型限制；（3）干預(yù)措施（試驗組VS 對照組）：雷火灸VS其他療法；或雷火灸聯(lián)合（與對照組相同的）其他療法VS 其他療法，其他療法要求是除雷火灸以外的有效療法，如常規(guī)西藥治療、中藥湯劑、中成藥、針灸、普通艾灸、穴位貼敷等，試驗組和對照組應(yīng)基線數(shù)據(jù)均衡，治療療程一致。（4）相關(guān)結(jié)局指標報告：①主要結(jié)局指標：總有效率；②次要結(jié)局指標：鼻部癥狀評分、隨訪期總有效率和不良反應(yīng)。

1.2.2 文獻資料排除標準

（1）合并其他疾病需同時接受干預(yù)措施外的治療；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻；（3）無法提取有效數(shù)據(jù)，聯(lián)系原作者仍無法獲得者；（4）非中英文文獻。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和納入研究文獻的偏倚風(fēng)險評價

所有文獻篩選及資料提取均由兩位評價員獨立進行，并交叉核對，遇到意見分歧則相互討論，若不能達成一致意見則請第三方評價員一同協(xié)商確定。納入文獻的資料提取根據(jù)預(yù)先制定的數(shù)據(jù)提取表進行，包括：題目、作者、發(fā)表時間、雜志名稱、樣本量、患者性別、患者年齡、干預(yù)措施、治療療程及結(jié)局指標等。偏倚風(fēng)險采用Cochrane 手冊推薦的偏倚風(fēng)險工具[8]進行評價，每項條目分3個風(fēng)險等級：高風(fēng)險、低風(fēng)險及風(fēng)險不確定。

1.4 統(tǒng)計方法

采用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。本研究結(jié)局為二分類變量，采用相對危險度（odds ratio，OR）為效應(yīng)指標，連續(xù)性變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)指標，各效應(yīng)量均給出其點估計值和95%CI。各研究結(jié)果間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性采用Q檢驗評估，同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大??；若P＞0.1，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；若P≤0.1，I2＞50%，則進一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta 分析。若各研究結(jié)果存在明顯的臨床異質(zhì)性，則采用亞組分析或敏感性分析等方法處理。Meta 分析的檢驗水準設(shè)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

各數(shù)據(jù)庫共檢索獲得文獻209篇，經(jīng)除重、閱讀題目及摘要初篩、閱讀全文復(fù)篩后，最終納入文獻12篇，全部為中文文獻。文獻檢索流程見圖1。

圖1 雷火灸治療變應(yīng)性鼻炎文獻檢索流程圖Figure 1 Flow chart for retrieval of literatures on thunder-fire moxibustion for treatment of allergic rhinitis

2.2 納入文獻的基本特征

12項研究共納入研究對象1 236例，試驗組和對照組各618例；采取的干預(yù)措施有7項[9-15]為“雷火灸VS 其他療法”，5 項[16-20]為“雷火灸聯(lián)合其他療法VS 其他療法”；所有研究均報道了治療總有效率，但均未提及不良事件，4項[10，15-16，19]研究報道了鼻部癥狀評分，3 項[11，14-15]研究報道了隨訪結(jié)果，結(jié)果見表1。

表1 雷火灸治療變應(yīng)性鼻炎納入文獻基本特征Table 1 General data of the included studies on thunder-fire moxibustion for treatment of allergic rhinitis （±s）

表1 雷火灸治療變應(yīng)性鼻炎納入文獻基本特征Table 1 General data of the included studies on thunder-fire moxibustion for treatment of allergic rhinitis （±s）

T：試驗組；C：對照組。①：總有效率；②：鼻部癥狀評分；③：隨訪期總有效率

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2.3 文獻質(zhì)量評價

納入的12 項研究中，均為隨機分組，其中，3 項[11-12，18]研究采用了隨機數(shù)表法屬于低風(fēng)險，2 項[9，17]研究采用了抽簽法亦屬于低風(fēng)險，其余7 項[10，13-16，19-20]研究僅提及隨機分組而未詳述具體操作方法故屬于風(fēng)險不確定。只有2 項[11，18]研究使用信封法執(zhí)行分配隱藏屬低風(fēng)險，其余10項[9-10，12-17，19-20]研究均無充分信息判斷分配隱藏方式故屬于風(fēng)險不確定。所有研究均未提及對受試者、試驗者以及結(jié)局評價者施盲，但評價小組考慮到雷火灸的外形及藥物氣味較為特殊，治療中設(shè)置模擬對照較為困難，因此，受試者及試驗者實際施盲的可能性較低；另一方面結(jié)局評價者的主觀意識對判斷結(jié)局指標的影響較大，對其施盲較為重要。故在無充分信息判斷各研究對受試者、試驗者以及結(jié)局評價者施盲與否的情況下，盲法情況均評價為高風(fēng)險。全部研究均未發(fā)現(xiàn)樣本脫落及選擇性報告結(jié)局指標的情況，均評價為低風(fēng)險。所有文獻的其他偏倚未知，評價為風(fēng)險不確定。所納入的研究整體質(zhì)量水平一般。結(jié)果見圖2、圖3。

圖2 雷火灸治療變應(yīng)性鼻炎納入研究的偏倚風(fēng)險評估圖Figure 2 Evaluation of risk of bias of the included studies on thunder-fire moxibustion for treatment of allergic rhinitis

圖3 雷火灸治療變應(yīng)性鼻炎納入研究的偏倚風(fēng)險匯總圖Figure 3 Summary of risk of bias of the included studies on thunder-fire moxibustion for treatment of allergic rhinitis

2.4 結(jié)局指標Meta分析

本次納入研究的干預(yù)措施包括“雷火灸VS 其他療法”和“雷火灸聯(lián)合其他療法VS 其他療法”兩類，兩類研究間存在臨床異質(zhì)性，統(tǒng)計時將以不同亞組進行Meta分析。

2.4.1 總有效率

所有研究均報道了總有效率，其中7 項[9-15]研究的干預(yù)措施采用“雷火灸VS其他療法”，其他療法中包括1項[12]針灸，1項[10]普通艾灸，5項[9，11，13-15]常規(guī)西藥治療。各研究間異質(zhì)性較?。↖2= 0%，P= 0.88），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：雷火灸治療的總有效率高于其他療法[OR = 3.06，95%CI（1.68，5.57），P=0.000 2]。其余5 項[16-20]研究的干預(yù)措施為“雷火灸聯(lián)合其他療法VS 其他療法”，其他療法中包括3 項[16-17，19]針灸，1 項[18]中藥湯劑，1項[20]西藥常規(guī)治療。各研究間異質(zhì)性較小（I2=0%，P=0.83），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與僅使用其他療法相比，聯(lián)用雷火灸治療總有效率更高[OR = 3.48，95%CI（1.94，6.25），P＜0.000 1]。結(jié)果見圖4。

圖4 雷火灸治療變應(yīng)性鼻炎總有效率比較的Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot for Meta-analysis of total response rate of thunder-fire moxibustion for treatment of allergic rhinitis

2.4.2 鼻部癥狀評分

共4 項研究報道了鼻部癥狀評分，其中，2項[10，15]研究的干預(yù)措施為“雷火灸VS其他療法”，研究間異質(zhì)性較?。↖2=44%，P=0.18），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：雷火灸比其他療法降低治療后鼻部癥狀評分的效果更優(yōu)[MD=-0.90，95%CI（-1.47，-0.33），P=0.002]，結(jié)果見圖5-A。另外2 項[16，19]研究的干預(yù)措施為“雷火灸聯(lián)合其他療法VS 其他療法”，研究間異質(zhì)性較大（I2=78%，P= 0.03），采用隨機效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與單純使用其他療法相比，聯(lián)合雷火灸治療能更加顯著地降低治療后鼻部癥狀評分[MD=-1.93，95%CI（-2.65，-1.21），P＜0.000 01]。結(jié)果見圖5-B。

2.4.3 隨訪期總有效率

3 項[11，14-15]研究報道了隨訪期總有效率，干預(yù)措施均為“雷火灸VS 其他療法”，研究間異質(zhì)性較?。↖2=21%，P=0.28），采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：與其他療法相比，雷火灸治療的隨訪期總有效率也更高[OR = 7.78，95%CI（4.16，14.55），P<0.000 01]。結(jié)果見圖6。

2.4.4 不良反應(yīng)

所有納入的研究均未報道不良反應(yīng)事件。

2.5 發(fā)表偏倚

選取總有效率為指標制作倒漏斗圖，以標準誤（OR的對數(shù)）作為Y軸，以O(shè)R為X軸。所有納入的研究均在倒漏斗圖區(qū)間范圍內(nèi)，但中線左右點的對稱性較差，提示納入的研究存在一定的發(fā)表偏倚。結(jié)果見圖7。

圖5 雷火灸治療變應(yīng)性鼻炎鼻部癥狀評分比較的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot for Meta-analysis of nasal symptoms scores of thunder-fire moxibustion for treatment of allergic rhinitis

圖6 雷火灸治療變應(yīng)性鼻炎隨訪期總有效率比較的Meta分析森林圖Figure 6 Forest plot for Meta-analysis of total response rate of thunder-fire moxibustion for treatment of allergic rhinitis in follow-up period

圖7 雷火灸治療變應(yīng)性鼻炎文獻發(fā)表偏倚倒漏斗圖Figure 7 Funnel plot for publication bias of literatures on thunder-fire moxibustion for treatment of allergic rhinitis

3 討論

變應(yīng)性鼻炎（AR）屬于中醫(yī)“鼻鼽”的范疇，其發(fā)病是在肺、脾、腎三臟虛損的基礎(chǔ)上，外感風(fēng)寒異氣，鼻竅受邪所致[21]。相關(guān)文獻研究也揭示，AR的常見病性雖有濕、熱、痰等屬實的病理要素，但總體上仍以外風(fēng)、陽虛、氣虛及寒為主，4 項占比達70.37%[22]?？梢?，AR 患者本身多正氣不足，機體御外功能較弱，易受風(fēng)寒異氣侵襲致病，治療上當(dāng)以扶正固表、祛邪通竅為主。雷火灸是由多種辛溫走竄類中藥制成的粗艾條，直徑在3 cm 以上，其熱效應(yīng)強，溫陽固本、通絡(luò)開竅之力大，正適用于AR的治療。雷火灸的治療取穴通常遠近相伍，近端可選取重要的鼻面部穴位如上星、素髎、印堂，迎香、睛明等，通過提振膀胱經(jīng)、陽明經(jīng)及督脈的陽氣上達頭面以驅(qū)邪外出，在此基礎(chǔ)上還可灸耳廓、耳心，并在距鼻孔2 cm 左右處稍熏鼻孔，以患者嗅及藥氣而不覺過熏為度，進一步刺激頭面部氣血流動，改善鼻面部循環(huán)，減少炎癥滲出，加快鼻腔組織各項生理功能恢復(fù)，進而減輕鼻部過敏癥狀；遠端則可選取如合谷、肺俞，風(fēng)門、大椎、定喘或腎俞等穴位，通過扶助肺、腎、膀胱等臟腑中陽氣的生成和敷布，提高患者的免疫能力，平衡機體各項機能，促進健康恢復(fù)。

本次系統(tǒng)評價共納入12 項隨機對照研究，均提示雷火灸在治療AR、改善鼻部過敏癥狀方面療效頗佳。干預(yù)措施為“雷火灸VS 其他療法”的研究在Meta 分析時把不同的療法如針刺、艾灸及常規(guī)西藥等治療視為一種干預(yù)措施，目的是要了解雷火灸與其他有效療法相比大體的療效趨勢，結(jié)果顯示，雷火灸與其他療法相比整體的總有效率更高，降低鼻部癥狀積分的整體效果更好，遠期隨訪的整體總有效率更優(yōu)；與僅使用其他療法相比，雷火灸聯(lián)合其他療法治療可獲得更高的總有效率及更優(yōu)的降低鼻部癥狀評分效果。納入的研究均未見與雷火灸相關(guān)的不良事件報道，提示在規(guī)范操作的前提下，雷火灸是較為安全的療法。

本研究也存在一定的局限性：（1）納入的研究大部分未具體報告隨機方式、分配隱藏、盲法、不良反應(yīng)事件以及患者依從性，原始資料的偏倚風(fēng)險較高；（2）納入的研究數(shù)量較少，無法根據(jù)不同干預(yù)措施或療程進行更詳細的亞組分析，結(jié)果的準確性受到影響；（3）只納入語種為中、英文的已發(fā)表文獻，未對灰色文獻，中、英語種以外的研究，尤其是日、韓等有一定中醫(yī)淵源的本土數(shù)據(jù)庫進行檢索，存在一定的發(fā)表偏倚。

以上結(jié)果提示，雷火灸治療AR 具有較高療效，在臨床上既可單獨應(yīng)用，亦可在其他療法的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用雷火灸以進一步提高療效。雷火灸操作簡便，對器械和場地要求不高，安全性較好，對改善鼻部癥狀的效果明顯，值得作為AR治療的可選擇方案加以推廣應(yīng)用。但因本系統(tǒng)評價納入的研究數(shù)量較少，質(zhì)量較差，結(jié)果的準確性受到一定的影響。期待未來有更多雷火灸治療AR的高質(zhì)量臨床研究及現(xiàn)代機制研究出現(xiàn)，以提供更嚴謹、更完善、更豐富的科學(xué)證據(jù)指導(dǎo)臨床實踐。