遼寧省2017—2019 年腸道病毒71 型滅活疫苗上市后疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)分析

常琳，孫靜，王燕，叢博，方興

遼寧省疾病預(yù)防控制中心，遼寧沈陽110005

腸道病毒 71 型（enterovirus type，EV71）為單股正鏈 RNA 病毒，小 RNA 病毒科，腸病毒屬［1］，1969年首次從美國加利福尼亞州一出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染癥狀嬰兒糞便中分離得到［2］。EV71 在人體中存在廣泛的受體，可與不同組織靶器官中的受體相結(jié)合［3］，是導(dǎo)致重癥手足口病的主要病原體。重癥手足口病病情兇險，可迅速發(fā)展成腦炎、腦膜炎，呼吸衰竭。2007 年在山東臨沂［4］，2008 年在安徽阜陽［5］均發(fā)生過手足口病暴發(fā)疫情，在安徽阜陽有嬰兒因此死亡。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，我國每年防治由EV71 感染所致手足口病費(fèi)用可達(dá)數(shù)億至數(shù)十億元［6-7］。目前尚無特異性的治療方法，接種EV71 疫苗是預(yù)防EV71感染所致手足口病最有效的措施［8］。本文對遼寧省2017—2019 年報告的EV71 疫苗疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)（adverse event following immunization，AEFI）進(jìn)行分析，以評價其預(yù)防接種的安全性，為本省科學(xué)使用EV71 疫苗提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 本文AEFI 監(jiān)測數(shù)據(jù)來源于中國免疫規(guī)劃信息管理系統(tǒng)，疫苗接種信息來源于遼寧省兒童全程免疫規(guī)劃預(yù)防接種信息系統(tǒng)。

1.2 疫苗及免疫程序 Vero 細(xì)胞EV71 滅活疫苗［EV71 疫苗（Vero）］分別為武漢生物制品研究所有限責(zé)任公司和北京科興生物制品有限公司生產(chǎn)，接種年齡段為6 月齡～3 周歲；人二倍體細(xì)胞EV71 滅活疫苗［EV71 疫苗（HD）］為中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所生產(chǎn)，接種年齡段為6 月齡 ～5 周歲。兩種疫苗基礎(chǔ)免疫程序均為2 劑次，間隔1 個月。目前在遼寧省為非免疫規(guī)劃疫苗，遵循“知情，自愿，自費(fèi)”原則接種。

1.3 AEFI 監(jiān)測范圍 24 h 內(nèi)出現(xiàn)的過敏性休克、不伴休克的過敏反應(yīng)、暈厥、癔癥等；5 d 內(nèi)出現(xiàn)的如發(fā)熱（腋溫 ≥ 38.5 ℃）、接種部位發(fā)生的紅腫、硬結(jié)（直徑 ＞2.5 cm）、全身或局部化膿性感染；15 d 內(nèi)出現(xiàn)的如麻疹樣或猩紅熱樣皮疹、過敏性紫癜、局部過敏壞死反應(yīng)、熱性驚厥、癲癇、多發(fā)性神經(jīng)炎、腦病、腦炎和腦膜炎等；6 周內(nèi)出現(xiàn)的如血小板減少性紫癜、格林巴利綜合征等；3 個月內(nèi)出現(xiàn)的如臂叢神經(jīng)炎、接種部位發(fā)生的無菌性膿腫等；懷疑與預(yù)防接種有關(guān)的其他AEFI。

1.4 AEFI 病例分類 報告的AEFI 經(jīng)各級疾控機(jī)構(gòu)、異常反應(yīng)調(diào)查診斷專家組調(diào)查診斷或醫(yī)學(xué)會鑒定后，可分類為不良反應(yīng)（包括一般反應(yīng)、異常反應(yīng)）、疫苗質(zhì)量事故、接種事故、偶合癥和心因性反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用描述性方法對EV71 疫苗AEFI 報告、發(fā)生特征及分類等情況進(jìn)行分析。主要分析指標(biāo)為EV71 疫苗AEFI 報告發(fā)生率，按下式計算，并采用χ2檢驗(yàn)、Fisher 確切概率法等方法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。使用微軟電子表格（Microsoft Excel）和 SPSS 22.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行管理和統(tǒng)計分析。本文所述所有發(fā)生率均為報告發(fā)生率。

AEFI 報告發(fā)生率（ ／ 10 萬劑次）= AEFI 病例報告數(shù)（例）／ EV71 疫苗接種數(shù)（劑次）× 10 萬劑次

2 結(jié) 果

2.1 EV71 疫苗AEFI 發(fā)生特征分布情況

2.1.1 人群分布 2017—2019 年共報告EV71 疫苗AEFI 病例 83 例，男性 36 例，占 43.37%，女性 47例，占56.63%，男女性別比為0.74∶1。其中接種年齡小于 2 歲的 58 例（69.88%，39.29 ／ 10 萬劑次），2 歲及以上的 25 例（30.12%，13.03 ／10 萬劑次）。見表 1。

2.1.2 時間分布 第1 季度報告EV71 疫苗AEFI病例 14 例（16.87%，15.40 ／ 10 萬劑次），第 2 季度31 例（37.35%，19.71 ／ 10 萬劑次），第 3 季度 23 例（27.71%，13.28／10 萬劑次），第4 季度15 例（18.07%，11.78 ／ 10 萬劑次）。見表 2。

2.1.3 接種-反應(yīng)發(fā)生間隔分布 83 例EV71 疫苗AEFI 中，87.95%（73 例）在接種后 ≤ 1 d 發(fā)生，9.64%（8 例）在接種后 2 ～ 3 d 發(fā)生，2.41%（2 例）在接種后≥4 d 發(fā)生。

2.1.4 接種劑次分布 報告的83 例AEFI 中，發(fā)生在接種第 1 劑次后的有 54 例（65.06%，18.68 ／ 10 萬劑次），第 2 劑次后的有 29 例（34.94%，11.17 ／ 10萬劑次）。

2.2 AEFI 報告及分類情況 遼寧省2017 — 2019年共接種EV71 疫苗548 751 劑次，AEFI 報告發(fā)生率為 15.13 ／ 10 萬劑次，其中 2017 年報告 10 例，報告發(fā)生率為 16.23 ／ 10 萬劑次（接種 61 606 劑次）；2018 年報告 48 例，報告發(fā)生率為 20.17 ／ 10萬劑次（接種 237 997 劑次）；2019 年報告 25 例，報告發(fā)生率為10.03 ／ 10 萬劑次。全省總體疫苗AEFI 報告發(fā)生率為 31.01 ／ 10 萬劑次（6 783 例），EV71 疫苗與總體疫苗AEFI 報告發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 44.32，P ＜ 0.05）。EV71 疫苗 AEFI病例中分類為一般反應(yīng)的 74 例（89.16%，13.49 ／ 10萬劑次）；異常反應(yīng)的 3 例（3.61%，0.55 ／ 10 萬劑次）；偶合癥 6 例（7.23%，1.09 ／ 10 萬劑次）；無心因性反應(yīng)、疫苗質(zhì)量事故和接種事故報告。EV71 疫苗（Vero）和EV71 疫苗（HD）AEFI 病例報告發(fā)生率分別為17.68 和13.55 ／ 10 萬劑次，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.46，P ＞ 0.05）。見表 3。

2.3 不良反應(yīng)臨床損害分布情況 2017—2019 年EV71 疫苗不良反應(yīng)報告發(fā)生數(shù)為77 例，發(fā)生率為14.13 ／ 10 萬劑次。一般反應(yīng) 74 例，其中出現(xiàn)發(fā)熱的最多，為 64 例，發(fā)生率為 15.29 ／ 10 萬劑次；注射局部紅腫和硬結(jié)各1 例，發(fā)生率均為0.18 ／ 10 萬劑次；報告的3 例異常反應(yīng)病例臨床診斷均為過敏性皮疹。見表4。

表1 遼寧省2017—2019 年EV71 疫苗AEFI 報告發(fā)生率年齡分布Tab.1 Distribution of reported incidence rate of AEFI of EV71 vaccine by age in Liaoning Province from 2017 to 2019

表2 遼寧省2017—2019 年EV71 疫苗AEFI 報告發(fā)生率時間分布Tab.2 Distribution of incidence rate of AEFI of EV71 vaccine by time in Liaoning Province from 2017 to 2019

表3 遼寧省2017—2019 年EV71 疫苗AEFI 報告發(fā)生率分類分布Tab.3 Classification of incidence rate of AEFI of EV71 vaccine in Liaoning Province from 2017 to 2019

表4 遼寧省2017—2019 年不同種類EV71 疫苗AEFI 不良反應(yīng)臨床損害分布Tab.4 Distribution of clinical lesion caused by adverse reactions in AEFI of EV71 vaccines of various kinds in Liaoning Province from 2017 to 2019

2.4 不良反應(yīng)預(yù)后情況 77 例EV71 疫苗不良反應(yīng)中，痊愈22 例，占28.57%；好轉(zhuǎn)49 例，占63.64%；治療5 例，占6.49%；不詳1 例，占1.30%。

3 討 論

EV71 疫苗作為我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的疫苗，在上市前的臨床試驗(yàn)中已被證實(shí)具有良好的安全性和有效性［9-10］。遼寧省2017—2019 年EV71 疫苗 AEFI 報告發(fā)生率（15.13 ／ 10 萬劑次）低于全省總體 AEFI 報告發(fā)生率（31.01 ／ 10 萬劑次），且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 44.32，P ＜ 0.05），低于 2016 —2017 年在浙江和湖北省進(jìn)行的上市后被動監(jiān)測研究報告發(fā)生率（119.56 和 57.11 ／ 10 萬劑次）［11-12］，一方面說明遼寧省EV71 疫苗安全性在預(yù)期范圍內(nèi)，另一方面也提示遼寧省EV71 疫苗AEFI 監(jiān)測水平有待進(jìn)一步提高。

報告EV71 疫苗AEFI 中以一般反應(yīng)為主，74例，占 89.16%，反應(yīng)發(fā)生率為 13.49 ／ 10 萬劑次，一般反應(yīng)臨床損害以發(fā)熱為主（64 例，86.49%）。分類為異常反應(yīng)的EV71 疫苗AEFI 病例3 例，臨床診斷均為過敏性皮疹，2017 — 2019 年遼寧省未收到江西省在2016—2018 年報告的過敏性紫癜、熱性驚厥［13］等EV71 疫苗相關(guān)嚴(yán)重異常反應(yīng)報告，可能與遼寧省EV71 疫苗接種劑次數(shù)較少有關(guān)。EV71 疫苗（Vero）和 EV71 疫苗（HD）兩種疫苗 AEFI 報告發(fā)生率、不良反應(yīng)報告發(fā)生率及不良反應(yīng)各臨床損害發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。無導(dǎo)致死亡和嚴(yán)重殘疾的不良反應(yīng)報告。

本研究結(jié)果顯示，遼寧省報告EV71 疫苗AEFI中，春季（4— 6 月）報告發(fā)生率較其他季節(jié)高，可能與春季兒童呼吸道傳染病高發(fā)，一旦發(fā)熱癥狀與接種疫苗存在時間關(guān)聯(lián)，易誤報為AEFI 病例有關(guān)。65.06%的病例發(fā)生在首劑接種后，與浙江?。?1］、湖北?。?2］研究結(jié)果一致，考慮或與首劑接種發(fā)生AEFI的病例第2 劑次接種意愿降低相關(guān)。大部分AEFI病例（87.95%）發(fā)生在接種后1 d 以內(nèi)，提示接種后應(yīng)告知家長重點(diǎn)關(guān)注受種兒童接種后1 d 內(nèi)的健康狀況。

綜上所述，本研究認(rèn)為遼寧省EV71 疫苗接種安全性在預(yù)期范圍內(nèi)，EV71 疫苗（Vero）與 EV71 疫苗（HD）安全性無差異。但目前遼寧省AEFI 監(jiān)測方式主要為被動監(jiān)測，監(jiān)測敏感性較低，如需進(jìn)一步明確本省EV71 疫苗不良反應(yīng)的特征，應(yīng)開展更為主動和全面的監(jiān)測研究。