急性心肌梗死患者冠脈介入術后1年死亡風險列線圖預測模型的構建

葉 青, 馬禮坤, 張 杰

急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)是冠心病中最為危重的類型，其發(fā)病迅速、并發(fā)癥多、死亡風險高。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)應用逐漸廣泛后，AMI患者院內死亡率有所下降，但其遠期預后改善不甚明顯[1]。目前國際上尚無公認的模型和工具用于預測AMI患者PCI術后死亡發(fā)生的風險。列線圖是以COX比例風險或Logistic回歸模型的分析結果為基礎，將其圖形化、可視化，用于個體疾病風險的預測更加直觀，臨床上易推廣應用。相比于傳統(tǒng)的風險評分系統(tǒng)，列線圖模型可整合更多危險因素，并獲得目標事件的數(shù)值概率，更精確的量化風險, 應用更加靈活。其應用于預測AMI患者PCI術后心力衰竭發(fā)生風險[2]、AMI患者PCI術后院內主要心血管事件發(fā)生風險、急性冠脈綜合征患者的預后等方面已有報道。該研究將列線圖用于AMI患者術后1年的死亡風險預測，以便于臨床上早期甄別高風險人群，做出相應臨床決策。

1 材料與方法

1.1 病例資料采用前瞻性隊列研究設計，選擇安徽省立醫(yī)院南區(qū)心內科2017年1月—2018年12月期間收治且急診行PCI術的AMI患者306例作為研究對象，收集患者臨床資料，包括：體質量指數(shù)(body mass index，BMI)，C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)，氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)，總膽固醇(cholesterol total，TC)，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，三酰甘油(triglyceride，TG)，糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1C)，空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)，促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone,TSH)，游離四碘甲狀腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)，游離的三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)；左室收縮末徑(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)，左室舒張末徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)，左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，二氧化碳(CO2)。對其進行為期1年的隨訪，隨訪結束后評估患者術后1年死亡的發(fā)生情況。將原始數(shù)據(jù)依據(jù)7：3的比例隨機分為建模組(214例)和驗證組(92例)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 相關標準納入標準：① 符合AMI診斷標準，AMI發(fā)病24 h內入院行急診PCI術；② 相關人口學特征、臨床信息均可獲得；③ 在AMI后生存時間>30 d；④ 年齡>18歲。排除標準如下：非梗阻性冠心病、原發(fā)性心肌病、瓣膜性心臟病、嚴重的肝腎疾病功能異常、風濕免疫系統(tǒng)疾病、傳染病、惡性腫瘤等疾病。隨訪期間未出現(xiàn)失訪現(xiàn)象。

1.3 方法、資料收集與相關定義檢索國內知網(wǎng)、萬方、維普、CBM及國外Pubmed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫，制定檢索策略為(“AMI”O(jiān)R“心?！監(jiān)R“心肌梗塞”O(jiān)R“心肌梗死”) AND(“經(jīng)皮冠狀動脈支架植入術”O(jiān)R“冠脈支架植入術”O(jiān)R“支架植入術”O(jiān)R“冠狀動脈支架植入術”O(jiān)R“PCI”)AND(“死亡”O(jiān)R“病死”O(jiān)R“術后死亡”)AND(“危險因素”O(jiān)R“影響因素”O(jiān)R“風險因素”)，尋找AMI患者冠狀動脈支架植入術后死亡的可能風險因素，并將可能的風險因素按OR值和出現(xiàn)頻次進行排序，依此收集并匯總患者相關臨床資料，共計39項參數(shù)。包括臨床人口學特征、實驗室檢查特征、冠狀動脈造影以及心臟超聲檢查特征4大類。具體內容包括性別、年齡、心率、血壓、體質量、身高、吸煙史、飲酒史、既往疾病史、家族史、冠狀動脈造影結果、超聲心動圖、實驗室檢查結果以及臨床合并癥等。冠狀動脈造影和Gensini積分，所有入選患者均由心血管內科專業(yè)醫(yī)師使用Selding法經(jīng)橈動脈穿刺行冠狀動脈造影術，多體位投照，由2名經(jīng)驗豐富的醫(yī)生評估其冠狀動脈病變情況。依據(jù)美國心臟協(xié)會制定的冠狀動脈血管圖像分段評價，采用Gensini積分對冠狀動脈狹窄程度進行量化分析，最后所有病變支得分之和為最終積分。

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較研究共納入306例AMI患者，術后1年發(fā)生死亡26例，發(fā)生率為8.50%。除白細胞計數(shù)外，兩組間一般資料差異均無統(tǒng)計學意義，見表1。

2.2 AMI患者術后1年死亡的影響因素篩選由于納入的研究變量較多，術后1年死亡例數(shù)較少，不同變量之間存在一定相關性導致單因素分析結果的可靠性較差，故通過LASSO回歸對建模組人群的39個變量進行篩選，在選擇最優(yōu)Lambda參數(shù)時采用10倍交叉驗證，以交叉驗證誤差最小時候的Lambda值為模型最優(yōu)值(圖1)，統(tǒng)計此時對應的非零回歸系數(shù)的變量個數(shù)。LASSO回歸結果顯示，院內泵衰竭、病變支數(shù)、胱抑素C、LVEF、LVESD這5個變量為影響AMI患者PCI術后1年發(fā)生死亡的重要危險因素。應用Logistic回歸在建模組人群中驗證LASSO回歸篩選的5個變量。以術后1年死亡的發(fā)生情況作為因變量(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，自變量賦值情況為：胱抑素C、LVEF及LVESD原值錄入，院內泵衰竭(發(fā)生=1，未發(fā)生=0)，病變支數(shù)按等級資料處理。Logistic回歸結果表明，病變支數(shù)、胱抑素C這2個變量為AMI患者術后1年死亡的獨立危險因素(OR均>1，P均<0.05)，LVEF為AMI患者術后1年死亡的保護因素(OR=0.88,P<0.05)。詳見表2。

圖1 39個院內死亡相關風險因素的系數(shù)懲罰圖

虛垂線標記為，最優(yōu)Lambda參數(shù)取值時所納入LASSO回歸模型的院內死亡相關風險因素數(shù)目，此時對應的log(Lambda)=-2.97，Lambda=0.051，回歸系數(shù)非零的變量個數(shù)=5

2.3 預測AMI患者術后1年死亡風險的列線圖模型構建及外部驗證列線圖模型依據(jù)建模組多因素Logistic回歸分析所篩出的獨立影響因素構建(圖1)。驗證組人群使用ROC曲線和Hosmer-Lemeshow偏差性檢驗對列線圖模型進行外部驗證，通過ROC曲線下面積(area under curve，AUC)及Hosmer-Lemeshow偏差性檢驗結果評估列線圖模型的預測效率。Hosmer-Lemeshow偏差性檢驗結果顯示，χ2=6.090，P=0.637，提示列線圖模型預測死亡發(fā)生風險與實際死亡發(fā)生風險之間的偏差性不具備統(tǒng)計學意義，即列線圖模型預測死亡發(fā)生風險與實際死亡發(fā)生風險的一致性較好。ROC曲線分析結果提示，曲線下面積為0.824(0.621～1.000)，提示列線圖模型的區(qū)分度較好，即列線圖模型能有效區(qū)分術后1年死亡的高風險人群。ROC曲線詳見圖3。

表1 建模組及驗證組患者一般資料比較

表2 單因素及多因素Logistic回歸分析結果

圖2 AMI患者術后1年死亡風險的列線圖預測模型

圖3 列線圖模型的ROC曲線分析

3 討論

近年來，AMI患病率持續(xù)上升。據(jù)統(tǒng)計，在中國2.9億名心血管疾病患者中，有250萬AMI患者。PCI術是AMI重要的救治手段，但術后患者仍存在較高的死亡風險，一年的死亡率高達10%[3]。多項研究指出，胱抑素C、LVEF、冠狀動脈病變程度等因素與AMI患者死亡風險有關。然而， AMI后死亡的發(fā)生是受多因素、多系統(tǒng)影響的，基于單一因素進行評估并不全面，需要對其中每一個可能的環(huán)節(jié)綜合評估。本研究構建的列線圖預測模型顯示胱抑素C、冠脈病變支數(shù)和LVEF是影響AMI患者冠脈介入術后1年發(fā)生院內死亡的重要危險因素。

胱抑素C是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，被用作反映腎功能的臨床標志物，其比肌酐或基于血清肌酐的估計腎小球濾過率(eGFR)更敏感，從而更好地檢測早期腎損害，在預測心血管病風險方面的作用更優(yōu)于eGFR[4]。Fouad et al[5]的研究表明胱抑素C是AMI患者一個準確的短期死亡預測因子。Silva et al[6]的研究納入153例接受直接PCI治療的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，結果發(fā)現(xiàn)，在基線肌酐<1.5 mg/dl的患者中，高胱抑素C水平的人院內發(fā)生心源性休克或死亡的風險更大，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)長期高胱抑素C水平患者的累積生存率明顯降低。國內的研究[7-8]也發(fā)現(xiàn)，胱抑素C水平增高與AMI患者院內死亡及短期心血管事件發(fā)生密切相關。另一項研究[9]納入血肌酐正常的AMI患者174例，結果發(fā)現(xiàn)，高胱抑素C水平組患者住院期間及隨訪2年期間的心血管死亡率均高于低胱抑素C水平組。

另外，AMI并發(fā)心力衰竭(heart failure，HF)或左室功能障礙者預后不良，其再次住院和死亡的風險仍然很大[10]。AMI后使用超聲心動圖測量LVEF來評價左室功能是預測臨床預后的重要指標[11]，可以很好的區(qū)分AMI后心臟事件的低風險和高風險。在一項納入417例AMI患者的研究中，LVEF<40%是AMI后30 d死亡、充血性心衰和復發(fā)性AMI合并終點的獨立預測指標[12]。另一項大型前瞻性隊列研究中[13]，對4 122例接受了PCI的AMI患者隨訪4年后發(fā)現(xiàn)，與LVEF>40%者相比，LVEF≤30%和30%

SYNTAX評分是廣泛被認可的可預測心肌梗死的死亡率的方法，涉及多項因素，其中冠脈病變支數(shù)是很重要的一項，冠脈病變支數(shù)越多，評分越高，提示預后不良。近期的一項國外研究結果顯示，SYNTAX評分是心肌梗死病死率的獨立影響因子，其與病死率呈正性相關[15]。