研究“痛苦”的科學(xué)家

李忠東

當(dāng)?shù)貢r間2021年10月4日下午，在瑞典首都斯德哥爾摩卡羅琳醫(yī)學(xué)院，諾貝爾獎委員會總秘書長托馬斯·佩爾曼宣布，2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予美國科學(xué)家大衛(wèi)·朱利葉斯（David Julius，1955— ）和阿登·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian，1967— ），以表彰他們在發(fā)現(xiàn)溫度和觸覺“感受器”方面作出的貢獻(xiàn)。

諾獎評獎委員會評價說，人類在熱、冷和觸覺方面的感知能力對生存以及與周圍世界的互動至關(guān)重要。在日常生活中，我們認(rèn)為這些感覺是理所當(dāng)然的，但是從專業(yè)角度探究，神經(jīng)沖動是怎樣產(chǎn)生，從而使溫度和壓力被感知的呢？今年諾貝爾獎的兩位得主解決了這個問題，其中朱利葉斯利用辣椒素來識別皮膚神經(jīng)末梢上對熱做出反應(yīng)的“感受器”，帕塔普蒂安利用壓力敏感細(xì)胞發(fā)現(xiàn)了一種對皮膚和內(nèi)部器官的機(jī)械刺激做出反應(yīng)的新型“感受器”，從而引領(lǐng)了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的一場“變革”，并為人類生理和疾病研究提供了新的見解?！斑@是一個重要而深刻的發(fā)現(xiàn)，揭開了大自然的秘密，在分子水平上解釋了這些刺激是如何轉(zhuǎn)化為神經(jīng)信號的。突破性的發(fā)現(xiàn)帶來了如辣椒般火熱的研究活動，使得我們對神經(jīng)系統(tǒng)如何感知熱、冷和機(jī)械刺激的理解迅速增加?！迸鍫柭榻B說，“兩位科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)會深刻改變我們對周圍世界的看法，如果沒有‘感受器’，人類將無法感知世界?！?/p>

10月4日，朱利葉斯在美國加州的家中，因?yàn)闀r差原因，瑞典的下午恰好是當(dāng)?shù)氐牧璩恳粌牲c(diǎn)。大半夜吵醒他的并非來自瑞典的電話，而是他嫂子發(fā)來的消息：“有個叫托馬斯·佩爾曼的人想找你，我沒把你的電話給他。但我上網(wǎng)搜了一下他的名字，是諾獎委員會總秘書長，看起來好像他的確有事找你，你可以把電話打回去?！敝炖~斯的妻子霍莉·英格拉姆是加州大學(xué)舊金山分校的一名教授，她給佩爾曼回了電話，對方匆匆說自己3分鐘后就要去宣布諾獎的評選結(jié)果，請她丈夫朱利葉斯一個小時后再打給他。朱利葉斯以為這是個惡作劇，決定不再回電話，直到佩爾曼請他立刻打開電腦，觀看網(wǎng)上的諾獎直播……

知道自己獲得諾獎后，朱利葉斯第一時間向媽媽報(bào)告了這一喜訊。老人家很高興，說兒子平時工作認(rèn)真努力，這是應(yīng)得的。當(dāng)諾獎委員會邀請朱利葉斯做簡短采訪時，他請對方稍等片刻，自己得先去泡杯咖啡。諾獎委員會于是打趣道，這已經(jīng)給所有的科學(xué)家上了一課——沒有咖啡，這日子沒法過。

今年66歲的朱利葉斯是一位神經(jīng)生物學(xué)家，現(xiàn)任加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)院的生理學(xué)教授兼系主任。多年來，朱利葉斯研究了皮膚對加熱和冷卻做出反應(yīng)的通道，讓人們更廣泛地了解身體是如何感知溫度的。此外，他還對疼痛的感覺以及炎癥如何影響疼痛敏感性等做了深度研究?？梢哉f，這位著名科學(xué)家一直在研究“痛苦”，但與此同時也收獲了不少榮譽(yù)和快樂。2004—2005年，他分別被推選為美國國家科學(xué)院院士和美國藝術(shù)與科學(xué)學(xué)院院士；2007—2020年擔(dān)任同行評審期刊《生理學(xué)年評》的編輯；目前任莫里斯·赫茲斯坦分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)主席、生理學(xué)教授和主席。他因先后克隆出血清素的幾種受體、發(fā)現(xiàn)疼痛和熱感覺的分子基礎(chǔ)、發(fā)現(xiàn)有助于身體感知壓力的蛋白質(zhì)等而獲得了多項(xiàng)科學(xué)技術(shù)獎、生物醫(yī)學(xué)研究獎、生命科學(xué)突破獎等。

朱利葉斯獲得諾獎，最開心的除了他本人及家人之外，還有他的博士生導(dǎo)師、2013年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主、世界頂尖科學(xué)家協(xié)會副主席蘭迪·謝克曼。回憶起與朱利葉斯的師生關(guān)系，謝克曼笑言這是一段有些偶然的緣分。因第一位博士生導(dǎo)師中途離開了加州大學(xué)伯克利分校，于是朱利葉斯同時加入了謝克曼和生物化學(xué)家杰里米·索納的實(shí)驗(yàn)室，有幸請兩位著名科學(xué)家做他的聯(lián)合導(dǎo)師。謝克曼坦言，因?yàn)橹炖~斯最感興趣的是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，即細(xì)胞產(chǎn)生激素的過程，他在索納的實(shí)驗(yàn)室待的時間更久。在這期間他發(fā)表了一系列優(yōu)秀的論文和研究發(fā)現(xiàn)，充分體現(xiàn)了他非凡的洞察力和卓越的技術(shù)，他是一個真正的創(chuàng)新者。朱利葉斯首先發(fā)現(xiàn)了血清素受體的編碼基因，然后在獨(dú)立工作中發(fā)現(xiàn)了TRP（瞬時受體電位）離子通道受體蛋白的基本功能。所有這些都是導(dǎo)師無法教授的。

雖然謝克曼之后與朱利葉斯沒有更多學(xué)術(shù)上的合作，但仍然時刻關(guān)注這位學(xué)生的研究進(jìn)展，并提名他參選許多獎項(xiàng)，包括諾貝爾獎?！爸炖~斯的研究成果已經(jīng)獲得無數(shù)殊榮，獲獎幾乎是必然的。他的發(fā)現(xiàn)是一個極其重大的突破，開啟了一扇全新的大門，科學(xué)家可以沿著這個路徑去研究其他溫度感應(yīng)受體?！敝x克曼表示，“基于他的研究，未來可以通過在分子水平上了解這些受體，闡明新的鎮(zhèn)痛方法和藥物靶點(diǎn)，以開發(fā)更有效和特異性的藥物，治療急性或慢性疼痛。”

加州大學(xué)醫(yī)學(xué)博士邁克爾·V·德雷克表示：“祝賀朱利葉斯和帕塔普蒂安獲得這一當(dāng)之無愧的榮譽(yù)，他們對痛覺的發(fā)現(xiàn)為患者帶來了巨大的希望?！?/p>

“朱利葉斯的研究工作體現(xiàn)了探索生物學(xué)未解之謎所需的創(chuàng)造力、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性以及勇氣，并獲得了推動人類健康重大進(jìn)步的驚人發(fā)現(xiàn)?！奔又荽髮W(xué)舊金山分校校長薩姆·赫古德指出，“我為加州大學(xué)舊金山分校的價值觀感到自豪。截至2021年10月，共有11位教授或研究人員獲得諾貝爾獎?！?/p>

加州大學(xué)舊金山分校醫(yī)學(xué)院院長塔爾梅奇·金醫(yī)學(xué)博士說：“正如朱利葉斯的研究為藥物研發(fā)開辟了新的途徑一樣，他對未來科學(xué)家的教育和指導(dǎo)的承諾，激勵著他周圍的人不斷去突破和創(chuàng)新?！?/p>

美國科學(xué)院院士、斯坦福大學(xué)終身教授邁克爾·萊維特教授是2013年諾貝爾化學(xué)獎得主，他強(qiáng)調(diào)道：“今年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的是一項(xiàng)看起來似乎并不起眼的研究——發(fā)現(xiàn)人體感知機(jī)制，但是就像美國物理學(xué)家亨利·羅蘭在100多年前的演講《為純科學(xué)呼吁》所說的那樣，諾獎再次提醒我們基礎(chǔ)科研的重要性。這些研究通過實(shí)踐證明是正確的，經(jīng)得起時間的驗(yàn)證?！比R維特還表示，在抗擊新冠疫情中首次發(fā)揮強(qiáng)大力量的mRNA技術(shù)，雖然先后摘得科學(xué)突破獎、生命科學(xué)獎和被譽(yù)為“諾獎風(fēng)向標(biāo)”的拉斯克獎臨床醫(yī)學(xué)研究獎，且獲得諾貝爾獎的呼聲很高，但這個技術(shù)還很新，沒有獲獎在他的意料之中，因?yàn)橹Z獎很少會頒給尚未經(jīng)過時間驗(yàn)證的科學(xué)研究。

朱利葉斯出生于紐約布魯克林，祖父母是東歐人，為了逃離當(dāng)?shù)氐姆椽q太主義而移民美國。他在布萊頓海灘附近的俄羅斯移民社區(qū)長大，從小就勤奮好學(xué)且頭腦聰明，對科學(xué)表現(xiàn)出濃厚的興趣。曾在紐約的尖子高中學(xué)?！丰肺纳咧袑W(xué)習(xí)過一年，但后來轉(zhuǎn)學(xué)到離家更近的公立高中，因?yàn)樗皡捑肓耸丰肺纳咧袩o休止的考試和成績競爭”，表示“未來要成為一名醫(yī)生，幾乎從沒想過當(dāng)科學(xué)家”。在林肯高中，一位有趣的物理老師向?qū)W生們展示了科學(xué)與日常生活的相關(guān)性，這使得朱利葉斯重新考慮了自己的志向。

1973年，他前往麻省理工學(xué)院就讀。親身參與研究的體驗(yàn)讓朱利葉斯意猶未盡，大三時開始在生物大分子領(lǐng)域的傳奇人物亞歷山大·里奇手下做實(shí)驗(yàn)。他在自傳中寫道：“里奇的實(shí)驗(yàn)室是一個富有創(chuàng)造性的、自由自在的地方，顛覆了我之前的想象，即實(shí)驗(yàn)室環(huán)境十分荒涼、貧瘠，只適合個性安靜的人始終冷靜地做著各種無休止的實(shí)驗(yàn)?！?/p>

在麻省理工學(xué)院獲得生命科學(xué)學(xué)士學(xué)位之后，朱利葉斯于1984年在加州大學(xué)伯克利分校獲得生物化學(xué)博士學(xué)位。其間，他對神經(jīng)生物學(xué)尤其是利用分子遺傳學(xué)和藥理學(xué)方法破譯神經(jīng)元功能的可能性產(chǎn)生了濃厚興趣，于是選擇去哥倫比亞大學(xué)與神經(jīng)生物學(xué)家理查德·阿克塞爾一起進(jìn)行博士后研究，而阿克塞爾因在氣味受體和嗅覺系統(tǒng)組織方式研究中作出的貢獻(xiàn)獲得了2004年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

眼睛檢測光線，聲波影響內(nèi)耳，不同的化合物與鼻子、嘴巴中的受體相互作用后產(chǎn)生嗅覺和味覺。幾千年來人類感官機(jī)制激發(fā)了我們的好奇心，如何感知環(huán)境是關(guān)于人類存在的最深刻問題之一。在神經(jīng)層面上，人類大部分感官接受感應(yīng)的過程為“接受刺激→傳遞信號→大腦接收→做出反應(yīng)”。這一過程離不開一種被稱為“感受器”的結(jié)構(gòu)的幫助。就像“鎖”需要特定的“鑰匙”才能打開一樣，我們之所以能嘗出苦味，在于負(fù)責(zé)苦味的味覺“感受器”在遇到形狀和化學(xué)成分都符合要求的分子時才會打開，然后經(jīng)由一條通路向大腦傳遞信號，這時大腦就收到信息，感受到“好苦啊”。 迄今為止已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了分別負(fù)責(zé)咸、甜、酸、苦、鮮5種基本味道的“感受器”。

生命中沒有任何感覺系統(tǒng)比疼痛更重要，然而有多少人真正了解疼痛的機(jī)制？朱利葉斯1989年擔(dān)任加州大學(xué)舊金山分校教授，有了自己的實(shí)驗(yàn)室后，擅長受體克隆、對軀體感受疼痛的分子機(jī)制興趣濃厚的他便著手研究各種令人產(chǎn)生不快的天然物質(zhì)，比如狼蛛和珊瑚蛇的毒素、辣椒中的辣椒素以及導(dǎo)致辣根、芥末刺鼻的化學(xué)物質(zhì)。他領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)以辣椒為切入點(diǎn)，研究導(dǎo)致辣椒辣味的化合物（稱為辣椒素）在食用或觸摸時如何引起灼熱感。研究人員創(chuàng)建了一個包含百萬個DNA片段的基因庫，在這個基因庫當(dāng)中，這些DNA片段都是神經(jīng)元中能對疼痛、熱和觸感做出反應(yīng)的基因……

據(jù)說，朱利葉斯開始時對尋找辣椒素的受體這樣一個未開發(fā)的領(lǐng)域猶豫不決，最后的決心來自超市。有一次，他和妻子逛超市，他本人愛吃哈瓦那辣椒罐頭，看到貨架上擺滿了各種各樣的辣醬，心想這是一個多么重要和有趣的問題，有必要弄清楚其中的奧秘，妻子也鼓勵他大膽一試。

在經(jīng)歷重重困難后，朱利葉斯終于在1997年成功克隆出辣椒素特異性受體——TRPV1（香草素受體1型），并意外發(fā)現(xiàn)該受體擁有對“熱”做出反應(yīng)的能力，可以被43°C以上的物理高溫激活。這一重大成果首次呈現(xiàn)了辣椒素等天然化學(xué)物質(zhì)刺激與溫度等物理刺激，可通過細(xì)胞膜上TRPV1通道統(tǒng)一轉(zhuǎn)化為電信號。朱利葉斯從分子層面為我們展現(xiàn)了軀體感受認(rèn)知的最基礎(chǔ)來源，揭開了溫度感受的機(jī)理和痛覺外周感受的部分機(jī)理，更新了我們對軀體感受的認(rèn)知。

一提到辣的東西，一種“熱”的感覺便會油然而生。紅辣椒讓嘴巴感覺灼燒，吃完辣椒第二天排便時肛門很可能也會火辣辣地疼。TRPV1屬于一個離子通道家族，廣泛地分布在我們身上。這就是為什么辛辣的食物在進(jìn)出身體的過程中都會帶來灼熱的感覺，為什么很多人吃了特別辣的東西時都急著要喝冰水。

此外，朱利葉斯還使用天然涼味劑——薄荷醇來識別真正寒冷的受體。與TRPV1的情況一樣，TRPM8會導(dǎo)致對寒冷的超敏反應(yīng)，如在化療或其他類型的神經(jīng)損傷后經(jīng)歷的過敏反應(yīng)。

朱利葉斯以TRPV1為起點(diǎn)，此后20多年又相繼發(fā)現(xiàn)了多種與軀體感受相關(guān)的TRP家族的通道蛋白。與此同時，他與其他實(shí)驗(yàn)室合作，探究這些神奇蛋白的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系，為靶向藥物的開發(fā)提供理論基礎(chǔ)。在2020年揭曉科維理神經(jīng)科學(xué)獎時，評審委員會主席克里斯汀·沃爾霍夫德肯定了朱利葉斯所做的這些開創(chuàng)性與系統(tǒng)性的研究工作，稱他的獨(dú)立發(fā)現(xiàn)正在徹底改變我們對于感覺探測的認(rèn)知，并將對解決全球健康和疾病問題產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

“軀體感覺（觸覺和疼痛感）是一個警告系統(tǒng)，可以保護(hù)人體免受傷害。雖然該系統(tǒng)對我們的生存和福祉至關(guān)重要，但可能會變得過度敏感，從而導(dǎo)致慢性疼痛?！敝炖~斯解釋說，“我們的研究有助于解釋疼痛感覺的積極和消極作用是如何產(chǎn)生的，這一見解對于理解慢性疼痛綜合征的起源至關(guān)重要?！?/p>

2021年10月4日當(dāng)來自瑞典的電話打來時，帕塔普蒂安正在睡覺，手機(jī)被設(shè)置成了“免打擾”模式，因此毫無懸念地錯過了第一通電話。但諾獎委員會通過其他渠道居然聯(lián)系上了他92歲高齡的老父親，深夜來電終于讓帕塔普蒂安從睡夢中驚醒，老人在電話里說：“你好像得了諾獎?！?/p>

帕塔普蒂安，美籍亞美尼亞裔分子生物學(xué)家和神經(jīng)學(xué)家，出生于黎巴嫩，在戰(zhàn)火中經(jīng)歷了動蕩的童年，19歲時從飽受戰(zhàn)爭蹂躪的貝魯特搬到美國洛杉磯定居。剛到加州時做了一年電工，送過披薩，也給當(dāng)?shù)氐膩喢滥醽唸?bào)紙寫過新聞，只為能攢出上大學(xué)的錢。為了申請就讀醫(yī)學(xué)院，他又在一家實(shí)驗(yàn)室打過工。這個年輕人從未想過科學(xué)家居然也是一種職業(yè)，而恰恰是這份經(jīng)歷讓他喜歡上了基礎(chǔ)科研。

帕塔普蒂安1996年獲得美國帕薩迪納加州理工學(xué)院的博士學(xué)位，是加州大學(xué)舊金山分校的博士后研究員。目前，他是加州拉霍亞的斯克里普斯研究中心的教授兼霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。帕塔普蒂安的研究生涯并非一帆風(fēng)順，他曾在接受采訪時透露，很長一段時間他的研究一直沒有進(jìn)展，搞得自己都想轉(zhuǎn)行了，好在最后還是堅(jiān)持了下來。

機(jī)械刺激如何轉(zhuǎn)化為我們的觸覺和壓力感？——這就是帕塔普蒂安的研究任務(wù)。他希望能夠鑒定出人體中尚未被發(fā)現(xiàn)的、能被機(jī)械刺激激活的“感受器”，從而把這方面的認(rèn)知向前推進(jìn)。

這項(xiàng)研究非常困難，因?yàn)楹茈y找到可以模擬壓力的刺激，同時壓力刺激產(chǎn)生的生物電流極小，很難記錄下來。最后帕塔普蒂安團(tuán)隊(duì)巧妙地發(fā)現(xiàn)了一種細(xì)胞，它在感受到觸摸帶來的壓力變化時，能夠產(chǎn)生電信號。于是研究團(tuán)體一點(diǎn)一點(diǎn)地把這個細(xì)胞中的基因敲除，看看到底少了哪一個基因之后，這種細(xì)胞才不再對壓力做出響應(yīng)。

通過大量的研究和搜索，帕塔普蒂安團(tuán)隊(duì)歷時3年，最終確定了一個基因，它所對應(yīng)的蛋白被命名為Piezo1；緊接著通過相似性的研究發(fā)現(xiàn)了第二個基因，將其對應(yīng)的蛋白命名為Piezo2。因?yàn)檫@些蛋白可以形成一種全新的壓力敏感離子通道，所以在給它們命名時使用了古希臘語里的piezi（“壓力”）一詞。作為對皮膚和內(nèi)部器官的機(jī)械刺激做出反應(yīng)的新型“感受器”，Piezo1和Piezo2對調(diào)節(jié)其他的生理過程起到關(guān)鍵作用，例如參與到血壓、呼吸和膀胱控制等多項(xiàng)重要的生理過程中。Piezo2離子通道對觸覺至關(guān)重要，在感知身體位置和運(yùn)動中起到關(guān)鍵作用，研究顯示，Piezo2缺乏的人在黑暗中站立和行走都有困難。

今年的諾貝爾獎獲得者對TRPV1、TRPM8和Piezo通道的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)讓人們對熱、冷和機(jī)械力如何引發(fā)神經(jīng)沖動有所了解，能夠感知和適應(yīng)周圍的世界。評獎委員會表示，TRP通道是人體感知溫度的核心，Piezo通道賦予我們觸覺和感知身體位置及運(yùn)動的能力。

帕塔普蒂安與朱利葉斯幾乎同時在研究觸覺受體，但他們的研究是各自獨(dú)立進(jìn)行的。帕塔普蒂安坦言：“我們之間存在良性的競爭，與偉大的科學(xué)家一起工作和競爭總是好的，朱利葉斯當(dāng)然是其中之一?！?/p>