基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討甘麥大棗湯抗抑郁的作用機(jī)制

胡文悅 韓振蘊(yùn) 常澤林 景峰 馬華萍 王振亦

摘要 目的：研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討甘麥大棗湯抗抑郁的作用機(jī)制。方法：應(yīng)用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）、中藥分子機(jī)制生物信息學(xué)分析エ具庫(kù)（BATMAN-TCM）及文獻(xiàn)搜索獲取甘草、小麥、大棗的活性成分及作用靶點(diǎn)，從Genecards數(shù)據(jù)庫(kù)獲得抑郴癥靶點(diǎn)，獲得藥物疾病交集靶點(diǎn)，通過(guò)String在線平臺(tái)數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)，并利用Cytoscape軟件進(jìn)行可視化及拓?fù)鋵W(xué)分析篩選核心基因，應(yīng)用DAVD數(shù)據(jù)庫(kù)完成基因本體（CO）功能與京都基因與基因組百科全書(shū)（KEGG）通路的富集分析。結(jié)果：共篩出中藥活性成分94個(gè)，有效靶點(diǎn)49個(gè)，藥物疾病交集靶點(diǎn)48個(gè)。PPI網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)ALB、CASP3、VEGFA、MYC、CCNDI、ESRI、CTNNBI、AR等可能是關(guān)鍵靶點(diǎn)。GO功能富集分析得到181個(gè)生物過(guò)程，主要涉及雌激素反應(yīng)、膽堿能突觸傳遞等。KEGG通路富集分析發(fā)現(xiàn)46個(gè)通路，主要集中在癌癥相關(guān)通路、甲狀腺激素信號(hào)通路、PI3KAKT信號(hào)通路、Wmt信號(hào)通路等。結(jié)論：本研究為甘麥大棗湯的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的進(jìn)一步研究提供了理論基礎(chǔ)，同時(shí)為其在抗抑郴方面的應(yīng)用提供了參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞 甘麥大棗湯;抑郁;藥食同源;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);作用機(jī)制;信號(hào)通路;靶點(diǎn);富集分析

中圖分類號(hào)：R285

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/[J].is.1673-7202.2021.21.008

隨著社會(huì)進(jìn)步，人們壓力普遍增大，精神心理狀態(tài)從童年成長(zhǎng)到晚年生活均被各種原因不同程度地影響著，以情緒低落、興趣減退、思維遲緩等為主要表現(xiàn)的抑郁障礙發(fā)病率逐年遞增，抑郁癥患病率高、復(fù)發(fā)率高、致殘率高，導(dǎo)致了嚴(yán)重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有效安全的治療方案還在繼續(xù)研究中。有研究發(fā)現(xiàn)，在重癥抑郁發(fā)生前很多人存在著閾下抑郁狀態(tài)，閾下抑郁與抑郁癥有著相似的程度和相對(duì)較輕的病理變化，國(guó)內(nèi)外閾下抑郁發(fā)病率約14%左右?，及時(shí)干預(yù)閾下抑郁能夠減少患者向重癥抑郁轉(zhuǎn)變，但傳統(tǒng)抗抑郁藥物存在著不良反應(yīng)多的問(wèn)題，中醫(yī)藥食同源方劑很可能是未病狀態(tài)更易被接受的治療藥物。

抑郁屬中醫(yī)“郁證”“臟躁”范疇，《金匱要略》有“婦人臟燥，喜悲傷欲哭泣，象如神靈所作，數(shù)欠伸，甘麥大棗湯主之”的描述，甘麥大棗湯是中醫(yī)臨床治療臟躁的經(jīng)典方，可養(yǎng)心安神、柔肝緩急，在中醫(yī)各類情志病中都發(fā)揮著重要的作用。有學(xué)者認(rèn)為該方可作為防治情志病的基礎(chǔ)方4，常與其他中藥形成復(fù)方組合出現(xiàn)在情志病臨床治療中。有研究發(fā)現(xiàn)甘麥大棗湯可以改善抑郁評(píng)分，雖然針對(duì)抑郁癥人群?jiǎn)斡茂熜Р⒉粌?yōu)于抗抑郁藥，但不良反應(yīng)很少，而且與抗抑郁藥合用后明顯優(yōu)于單用抗抑郁藥，是抗抑郁潛力藥物?！岸喑煞?多層次-多靶點(diǎn)-多通路”是中藥治療疾病的特色，但也是現(xiàn)代科學(xué)解釋療效作用的難點(diǎn)。由生物信息學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等多學(xué)科交又而成的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)擁有解釋中藥復(fù)方作用機(jī)制的優(yōu)勢(shì)718，目前甘麥大棗湯抗抑郁機(jī)制研究均為某一條或某幾條通路，系統(tǒng)研究較少，故本研究選用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討甘麥大棗湯抗抑郁機(jī)制，為其今后在防治抑郁方面的應(yīng)用提供方向與思路資料與方法

1.1藥物活性成分、作用靶點(diǎn)獲取與篩選檢索中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（Traditional Chi-nese Medicine Systems Pharmacology Database andA-nalysis Platform，Tcmsp）（https：//tcmspw.comtcms.plhp）及中藥分子機(jī)制生物信息學(xué)分析工具庫(kù)（Bioinformatics Analysis Tool of Molecular Mechanism of Traditional Chinese Medicine，BATMAN-TCM）（ht-p：//bone.naps.org/batman-tcm/）獲得甘草、小麥、大棗的化學(xué)成分，以口服生物利用度（Oral Bio-availability，OB）≥30%、類藥性（DrugLikeness，DL）≥0.18作為篩選條件，由于抑郁癥存在血腦屏障功能失調(diào)，因此將血腦屏障（Blod-Brain Barrier，BBB）設(shè)置為≥-0.3，同時(shí)作為限制條件，獲取甘麥大棗湯活性較高的化合物。通過(guò)ICMSP得到有效成分對(duì)應(yīng)的蛋白作用靶點(diǎn)，并根據(jù)已發(fā)表的文獻(xiàn)報(bào)道補(bǔ)充未預(yù)測(cè)到的活性化合物及靶點(diǎn)。將篩選得到的活性成分靶點(diǎn)蛋白用Uniprot蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（htps：//www.uniprot.org）轉(zhuǎn)化為規(guī)范基因名，去重并去掉無(wú)對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)的活性成分后，使用Cytoscape3.7.2軟件構(gòu)建活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖并進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)分析。

1.2藥物-疾病交集靶點(diǎn)獲取、網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及可視化以“Depression”為關(guān)鍵詞檢索GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)（htes：//ww.genecards.org），獲取抑郁相關(guān)靶點(diǎn)。將藥物靶點(diǎn)與疾病靶點(diǎn)取交集，通過(guò)韋恩圖形式呈現(xiàn)交集靶點(diǎn)。再將交集靶點(diǎn)上傳String在線數(shù)據(jù)庫(kù)平臺(tái)（htps：//string-db.org）構(gòu)建蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（ProteinProteinInteraction，PPI）網(wǎng)絡(luò)模型，將生物種類設(shè)定為“HomoSapiens”，最小互相作用國(guó)值設(shè)定為“MediunConfidence=0.4”，隱藏不相連蛋白，其余設(shè)置均為默認(rèn)設(shè)置，得到PPI網(wǎng)絡(luò)，上傳至Cytoscape3.7.2軟件進(jìn)行可視化。

1.3網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)分析及核心靶點(diǎn)獲取應(yīng)用Cyto-scape3.7.2對(duì)PPI網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行拓?fù)浞治?，并以?倍介度、緊密度的中位數(shù)和≥2倍連接度的中位數(shù)為條件篩選核心靶點(diǎn)。

1.4基因本體功能富集分析及京都基因與基因組百科全書(shū)通路分析為進(jìn)一步明確藥物與疾病交集靶點(diǎn)具體的功能及其在相關(guān)通路中的作用，將交集靶點(diǎn)上傳至DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)6.8版（htps：/david.cifer：.gow/）。以人類為研究對(duì)象，應(yīng)用DAVID數(shù)據(jù)庫(kù)將“甘麥大棗湯”的有效作用靶點(diǎn)進(jìn)行基因本體（Gene Ontology，GO）功能分析以了解靶點(diǎn)主要的作用過(guò)程，京都基因與基因組百科全書(shū)（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGC）通路分析觀察靶點(diǎn)在通路中的分布情況。以P《0.05進(jìn)行靶基因篩選，得到甘麥大棗湯主要生物過(guò)程和藥理作用機(jī)制中的可能通路，并進(jìn)一步篩選與抗抑郁相關(guān)的信號(hào)通路。

2結(jié)果

2.1甘麥大棗湯有效成分及作用靶點(diǎn)檢索TCM SP數(shù)據(jù)庫(kù)、BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫(kù)及手工文獻(xiàn)并篩選后，共獲得候選化合物94個(gè)，其中，甘草69個(gè)，小麥7個(gè)，大棗18個(gè)，按OB值從大到小前15名進(jìn)行排位。獲得有效靶點(diǎn)49個(gè)，將藥物成分-有效靶點(diǎn)數(shù)據(jù)集導(dǎo)入Cytoscape3.7.2并進(jìn)行拓?fù)鋵W(xué)分析，得到中藥成分-作用靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖，拓?fù)鋵W(xué)分析Degree值前3名分別為小麥與大棗共有成分B-谷甾醇（Degree=34）、甘草中的7-甲氧基-2-甲基異黃酮（De-gree=16）和甘草査爾酮A（Degree_=15），體現(xiàn)了方劑中藥物協(xié)同發(fā)揮作用的特點(diǎn)。見(jiàn)表1，圖1。

2.2藥物-疾病靶點(diǎn)獲取、網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及可視化分析

通過(guò)Gene Cards數(shù)據(jù)庫(kù)得到抑郁相關(guān)靶點(diǎn)11478個(gè)。將49個(gè)藥物靶點(diǎn)與11478個(gè)抑郁疾病靶點(diǎn)取交集得到48個(gè)交集靶點(diǎn)，以韋恩圖形式呈現(xiàn)。將得出的48個(gè)靶點(diǎn)上傳至String在線平臺(tái)數(shù)據(jù)庫(kù)（htps：//string-db.org），構(gòu)建PI網(wǎng)絡(luò)模型，將生物種類設(shè)定為“HomoSapiens”'，最小互相作用閾值設(shè)定為“Mediun Confidence=0.4”，隱藏不相連蛋白，其余設(shè)置均為默認(rèn)設(shè)置，得到PPI網(wǎng)絡(luò)，并使用Cytoscape3.7.2軟件可視化，去除游離節(jié)點(diǎn)后，圖中47個(gè)節(jié)點(diǎn)為關(guān)鍵蛋白靶點(diǎn)，線條代表蛋白間相互作用，節(jié)點(diǎn)越大越亮，度（Degree）越大，線越粗越暗，Combined-score分值越高。見(jiàn)圖2～3。

行拓?fù)浞治?，網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的介度、緊密度和連接度的中位數(shù)分別為0.00596293、0.484210539，以≥1倍介度、緊密度的中位數(shù)和≥2倍連接度的中位數(shù)為條件篩選得到8個(gè)核心靶點(diǎn)，分別為ALB、CASP VEGFA、MYC、CCNDI、ESRI、CTNNB1、AR，提示這些核心作用靶點(diǎn)相互作用緊密，在網(wǎng)絡(luò)中起到關(guān)鍵作用。見(jiàn)表2。

2.4GO功能富集分析及KEGG通路富集分析

2.4.1G0功能富集分析GO功能富集分析得到181個(gè)條目（P《0.05），包括生物過(guò)程（Biological Process，BP）條目113個(gè)，細(xì)胞組分（Cell ComponentCC）條目18個(gè)，分子功能（Molecular Function，MF）條目50個(gè)，每項(xiàng)按P值大小排序取前15條，靶點(diǎn)主要分布在細(xì)胞的突觸后膜、突觸、核漿等，而靶點(diǎn)作用包括藥物結(jié)合、乙酰膽堿和類固醇受體活性等，而參與的主要生物學(xué)過(guò)程則包括雌激素反應(yīng)、膽堿能突觸傳遞及乙酰膽堿受體相關(guān)信號(hào)通路等。見(jiàn)圖4。

2.4.2KEGG通路富集分析通過(guò)KEGG通路富集分析，以P《0.05為篩選條件，共篩選出作用通路46條，主要有癌癥相關(guān)信號(hào)通路、甲狀腺激素信號(hào)通路、刺激神經(jīng)組織的中的交互、膽堿能突觸、細(xì)胞凋亡、催乳激素信號(hào)通路、PI3K/AKT信號(hào)通路Wnt信號(hào)通路等。P值最小前20條見(jiàn)圖5。

3討論

甘麥大棗湯臨床應(yīng)用較廣，有一定抗抑郁療效，且其作用有多靶點(diǎn)、多層次作用的特點(diǎn)"。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，單用或合用甘麥大棗湯可以從影響單胺類等神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌過(guò)程、免疫功能及神經(jīng)可塑性等多個(gè)方面改善抑郁"1，具體作用通路有部分得到驗(yàn)證而更多需要探索和實(shí)驗(yàn)。本研究采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討甘麥大棗湯抗抑郁可能的作用靶點(diǎn)及通路，篩選的甘麥大棗湯成分對(duì)應(yīng)的49個(gè)作用靶點(diǎn)中，48個(gè)與抑郁癥疾病靶點(diǎn)重合，提示甘麥大棗湯在抗抑郁方面可能有相對(duì)契合的靶點(diǎn)基礎(chǔ)。

中藥成分中，作用靶點(diǎn)最多的有B-谷甾醇、7-甲氧基2-甲基異黃酮和甘草査爾酮A。研究表明，β谷甾醇可調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺素軸（Hypothalamic Pituitary Adrenergic Axis，HPA）]，可提高腦內(nèi)5-HT含量，可能通過(guò)影響神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制來(lái)發(fā)揮抗抑郁作用。而7-甲氧基-2-甲基異黃酮和甘草査爾酮A均屬于黃酮類化合物，該類化合物可通過(guò)血腦屏障作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且部分被驗(yàn)證可通過(guò)影響單胺類遞質(zhì)、調(diào)節(jié)HPA軸來(lái)發(fā)揮抗抑郁作用。

靶點(diǎn)方面，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)甘麥大棗湯抗抑郁主要通過(guò)ALB、CASP3、VEGFA、MYC、CCND1、ESRI、CT-NBI、AR發(fā)揮作用。研究表明，抑郁動(dòng)物模型存在星形膠質(zhì)細(xì)胞足周圍血管完整性被破壞的表現(xiàn)，BBB通透性會(huì)隨之發(fā)生改變，而修復(fù)BBB后，BBB通透性恢復(fù)正常則抑郁癥狀也能得到相應(yīng)的改善，另有研究表明白蛋白（Albumin，ALB）可以通過(guò)營(yíng)養(yǎng)膠質(zhì)細(xì)胞及其周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)起到改善B通透性的作用，甘麥大棗湯可能通過(guò)作用于ALB發(fā)揮改善BBB通透性來(lái)改善抑郁，同時(shí)ALB也承擔(dān)著運(yùn)輸藥物分子的任務(wù)，使藥物成分在體內(nèi)發(fā)揮作用，這可能也是甘麥大棗湯與抗抑郁藥合用有更好療效的可能原因。

CO及KEGG分析得到甘麥大棗湯可能通過(guò)在膽堿能突觸、多巴胺突觸、類固醇激素作用過(guò)程，神經(jīng)活性的配體-受體相互作用以及與細(xì)胞增殖、凋亡和神經(jīng)可塑性相關(guān)的P3K/AKT信號(hào)通路、Wnt信號(hào)通路、ErbB信號(hào)通路、CAMP信號(hào)通路、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)通路中作用而起到改善抑郁的效果。本研究得到的核心靶點(diǎn)除ALB外其余靶點(diǎn)均在神經(jīng)可塑性相關(guān)調(diào)節(jié)中發(fā)揮一定作用，故下面就神經(jīng)可塑性相關(guān)通路進(jìn)行細(xì)節(jié)討論。

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)是抑郁機(jī)制研究熱點(diǎn)之該假說(shuō)認(rèn)為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子相關(guān)通路對(duì)突觸可塑性神經(jīng)元生長(zhǎng)再生等方面起著重要作用，而通過(guò)對(duì)這系列通路的調(diào)節(jié)可以改善抑郁，包括幫助多巴胺能神經(jīng)元、5-羥色胺能神經(jīng)元等神經(jīng)元的生長(zhǎng)成活，對(duì)海馬、下丘腦等情緒行為相關(guān)腦區(qū)的營(yíng)養(yǎng)支持，對(duì)神經(jīng)元再生、調(diào)亡以及突觸可塑性調(diào)節(jié)等作用02。相關(guān)通路見(jiàn)圖6～7。

由圖6可知，該系列通路從BDNF與受體酪氨酸激酶受體B（TrKB）特異性結(jié)合開(kāi)始，該過(guò)程可使環(huán)磷腺苷（CAMP）反應(yīng)元件結(jié)合蛋白CREB磷酸化，從而增加BDNF的轉(zhuǎn)錄和合成，增強(qiáng)效應(yīng)作用。同時(shí)，下游多條通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，包括ERK通路、PI3K/AKT通路及PKC通路等，這3個(gè)通路均可以通過(guò)一系列反應(yīng)最終激活CREB而更多地產(chǎn)生BDNF。同時(shí)，例如，本研究得到的比較集中（靶點(diǎn)較多）且P值較小的PI3K/AKT通路，從包括P3K T-mTOR、P3KAKT-CSK-3β通路效應(yīng)從而促進(jìn)細(xì)胞再生、調(diào)控細(xì)胞周期，從PI3K/AKT-Bcl-2-Capase3調(diào)控細(xì)胞凋亡，從下游VEGF信號(hào)途徑及MAPK信號(hào)途徑完成細(xì)胞增殖、血管生成及DNA修復(fù)功能等，最終改善抑郁癥狀。既往有實(shí)驗(yàn)證明，含甘麥大棗湯的方劑能夠通過(guò)調(diào)控AKT-mTOR及CSK3β發(fā)揮類似氯胺酮的抗抑郁作用，而甘草也被證明能夠顯著降低抑郁大鼠海馬區(qū)凋亡效應(yīng)蛋白Caspase-3的表達(dá)同時(shí)升高抗凋亡蛋白Bcl-xl的表達(dá)。有研究表明，中藥也可能通過(guò)調(diào)節(jié)VECF通路影響eNOS表達(dá)從而改善抑郁大鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)起到抗抑郁的作用。本研究篩選得到的8個(gè)核心靶點(diǎn)中，CASP3、VEGFA、MYC、CC NDI都在上述通路中發(fā)揮著重要作用，而AR與ESRI1是雌激素及雄激素相關(guān)的蛋白質(zhì)，它們的作用也可能與該系列通路相關(guān)，有研究表明，圖6所示的ESR1/2通路是雄激素與雌激素發(fā)揮抗抑郁效果的可能途徑，甘麥大棗湯的核心靶點(diǎn)中包含了存在性別差異的2種激素靶點(diǎn)，從機(jī)制上講，也許可以更好地保證甘麥大棗湯作用療效無(wú)性別差異。

有研究認(rèn)為，細(xì)胞外NMDA受體被谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)過(guò)度激活是導(dǎo)致BDNF降低的關(guān)鍵機(jī)制之一，而也有研究表明，越鞠甘麥大棗湯可以調(diào)控NMDA受體表達(dá)增強(qiáng)突觸可塑性20，但是否是由甘麥大棗湯原方發(fā)揮主要作用需要進(jìn)一步研究。通路分析中，還有一條Wnt信號(hào)通路，甘麥大棗湯核心靶點(diǎn)中CT'NNBL基因編碼蛋白產(chǎn)物是β連接蛋白，而Wntβ-連接蛋白通路可以促進(jìn)神經(jīng)元再生的經(jīng)典通路，且這條通路與BDNF通路可能通過(guò)CSK3B建立聯(lián)系2，互相影響彼此調(diào)控，起到改善抑郁的作用;有研究表明甘草可影響頗腦損傷大鼠Wnt/B-連接蛋白通路基因表達(dá)，具體抑郁相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步驗(yàn)證及研究。

本研究通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探究甘麥大棗湯抗抑郁機(jī)制，展示中藥方劑多成分、多靶點(diǎn)、多通路的作用機(jī)制，得到的一些通路和核心基因已經(jīng)得到驗(yàn)證，而VEGFA信號(hào)通路、AR與ESRI相關(guān)的ERKI/2信號(hào)通路、Wmt/β-連接蛋白通路等需要未來(lái)繼續(xù)相關(guān)探索，同時(shí)甘麥大棗湯原方與其單藥、藥物主要成分及其加減方在PI3K/AKT-mTOR通路、P3K/AKT-CSK-3β通路、NMDA受體表達(dá)通路的效應(yīng)也需要對(duì)照試驗(yàn)明確。甘麥大棗湯作為藥食同源經(jīng)典方，在抗抑郁方面的開(kāi)發(fā)有著廣闊的前景，特別是針對(duì)機(jī)制與重癥抑郁類似的抑郁病前狀態(tài)一國(guó)下抑郁的干預(yù)，經(jīng)過(guò)未來(lái)研究明確其療效及機(jī)制，有望開(kāi)發(fā)更安全、更易被亞健康人群接受的產(chǎn)品，造福更多人。

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（2020-11-23收稿責(zé)任編輯：魏慶雙，徐穎）

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2019YFC1710103）

作者簡(jiǎn)介：胡文悅（1995.07-），女，博士研究生在讀，研究方向：中醫(yī)腦病的臨床與基礎(chǔ)研究，E-mail：maryhuyy@163.com

通信作者：韓振蘊(yùn)（1975.03-），女，博士，主任醫(yī)師，博土研究生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)腦病的臨床與基礎(chǔ)研究，E-mail：tohanzhenyun@sima.com