Sonazoid及SonoVue超聲造影下肝局灶性病變的灌注模式探討及與增強MRI的比較研究

韓 紅 ，丁 紅，黃備建，毛麗娟，方 超，王文平

1. 復旦大學附屬中山醫(yī)院超聲科，上海 200032；

2. 上海市影像醫(yī)學研究所，上海 200032；

3. 上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院超聲科，上海 200031

早期發(fā)現(xiàn)、準確診斷肝內(nèi)局灶性病變，尤其是惡性病變，對臨床選擇合適的治療措施及判斷預后具有重要的臨床意義［1］。常規(guī)超聲檢查是初步診斷肝局灶性病變的重要手段，但由于不能顯示病變的血流灌注特征，定性診斷往往需要進一步的影像學檢查［2］。

超聲造影可動態(tài)顯示肝內(nèi)占位性病變各血管時相病灶的強化模式，根據(jù)各個時相病灶的增強特點可進行肝臟局灶性占位的鑒別診斷，提高診斷的靈敏度和特異度［3］。目前臨床廣泛應用的是第二代超聲造影劑聲諾維（SonoVue），它能明顯增強超聲背向散射，增強血液的回聲信號。2019年，新型超聲造影劑示卓安（Sonazoid）在中國已上市并應用。與SonoVue比較，Sonazoid微泡的特點是可被肝臟單核巨噬細胞系統(tǒng)Kupffer細胞所攝取，超聲造影時在延遲相后有一個血管后階段，即Kupper相期［4］。

增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在肝局灶性占位的診斷上被認為是影像學的“金標準”，其在預定的不同血管時相采集對比增強圖像對肝內(nèi)占位性病變進行鑒別診斷，已成為比較完善的檢查方法［5］。增強MRI多以釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA）為造影劑，造影劑可從血池中進入細胞外間隙，而超聲造影劑是只停留血管內(nèi)的含氣微泡，這使超聲造影的增強模式與增強MRI既有類似之處，又不完全相同。

目前對超聲造影及增強MRI診斷肝局灶性占位的研究較多集中在評價其診斷價值及可靠性方面，對不同造影劑及不同影像學檢查方式方面少見探討［6-7］。本研究旨在通過一組隨機對照的前瞻性臨床研究，對應用Sonazoid或SonoVue不同造影劑下超聲造影與增強MRI鑒別診斷肝局灶性占位的異同進行初步探討。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選擇2014年9—12月于復旦大學附屬中山醫(yī)院行肝臟腫瘤超聲檢查并同意進一步行超聲造影檢查的患者入組。納入標準：① 年齡為20～80歲；② 常規(guī)超聲檢查顯示有至少1個直徑＜10 cm的未經(jīng)治療的肝局灶性占位（排除囊腫）。③ 在過去1個月內(nèi)已行增強MRI檢查或計劃在入組研究當月內(nèi)進行增強MRI檢查的患者。排除標準：① 患者存在嚴重心肺疾病或急性致死性臨床疾病（即預期生存期不超過6個月）。② 既往接受過Sonazoid或過去30 d接受過SonoVue超聲造影。③ 受試者已接受或即將接受全身性或局部性化療或放療。④ 有蛋類或蛋制品過敏史（表現(xiàn)為全身皮疹、呼吸困難、口腔或喉部腫脹、低血壓或休克等）。本研究經(jīng)復旦大學附屬中山醫(yī)院倫理委員會審核同意，受試者均簽署知情同意書。最終入組患者25例，其中男性17例，女性8例，平均年齡（49.3±12.5）歲。

1.2 儀器與方法

⑴超聲造影：超聲診斷儀器為荷蘭Philips公司的iU 22超聲診斷儀（C5-1凸陣探頭），配備實時超聲造影成像軟件?；颊邫z查前空腹，通過刮隨機卡受試者被隨機分配接受Sonazoid或SonoVue給藥。Sonazoid推注劑量為0.12 μL/kg；SonoVue的給藥劑量為2.4 mL。均經(jīng)肘部淺靜脈團注，隨后迅速推注5 mL 0.9% NaCl溶液沖管。取仰臥位或左側(cè)臥位，先行常規(guī)超聲觀察肝內(nèi)病灶，肝內(nèi)病灶如為多發(fā)，選直徑最大的病灶進行觀察。選取病灶顯示最佳的切面，切換至超聲造影雙幅對比模式，靜脈團注造影劑，同時啟動計時器和錄像功能，連續(xù)動態(tài)觀察病灶的增強模式及造影劑強度變化，記錄病灶開始增強及廓清時間。在注射造影劑5～10 min后，即血管后階段（Kupffer相期）再次對肝臟及病灶進行掃查錄像。

⑵增強MRI：檢查儀器為美國GE公司的1.5 T Singa Excite超導型MRI掃描儀，體部相控陣線圈。常規(guī)行MRI平掃，包括T1WI、脂肪抑制T2WI序列。平掃結(jié)束后行動態(tài)增強掃描，經(jīng)以團注方式經(jīng)肘靜脈注射造影劑Gd-DTPA 0.2 mmol/kg，注射速率為3 mL/s，以注射20～25 s作為動脈期、70～90 s為門脈期、120～180 s為延遲期。

1.3 圖像分析

常規(guī)超聲主要觀察病灶的位置、大小、形態(tài)、邊界、回聲水平及均勻性等一般情況。超聲造影圖像由2名具有10年以上肝臟超聲造影診斷經(jīng)驗的醫(yī)師在雙盲情況下進行分析。根據(jù)2012版歐洲生物醫(yī)學超聲學會聯(lián)盟（European Federation of Societies for Ultrasound in Medicine and Biology，EFSUMB）《肝臟超聲造影臨床應用指南》分為動脈期（10～30 s）、門脈期（31～120 s）和延遲期（121 s至微泡消失）［8］。重點觀察病灶的灌注模式、動脈期及門脈期增強特征、延遲期是否廓清，從而作出超聲診斷。MRI圖像由2名高年資放射科醫(yī)師采用雙盲法觀察，觀察病灶的位置、信號特點、內(nèi)部血流、血管受累情況、各期病灶灌注模式。醫(yī)師意見不一致時經(jīng)討論達成統(tǒng)一意見。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析，本研究為自身配對設計的前瞻性研究，率的比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況

共25例患者入組（25個肝局灶性病灶），病灶大小11～73 mm，其中左葉病灶8個，右葉病灶16個，尾狀葉病灶1個。25例病灶中肝惡性腫瘤11例，包括肝細胞肝癌10例，轉(zhuǎn)移性肝癌1例；肝良性腫瘤14例，包括肝血管瘤6例，肝局灶結(jié)節(jié)增生5例，炎性假瘤2例，硬化結(jié)節(jié)1例。10例肝細胞肝癌患者乙肝檢測均為陽性； 14例肝良性腫瘤中除1例硬化結(jié)節(jié)為乙肝病毒陽性外，其他實驗室檢查均正常；1例轉(zhuǎn)移性肝癌患者后證實為結(jié)腸癌患者。全部患者中惡性病灶均有手術(shù)或穿刺標本病理學檢查結(jié)果，良性患者包括增強MRI檢查及12個月以上的隨訪結(jié)果證實為良性。

2.2 超聲造影與增強MRI灌注模式比較

25例肝局灶性占位均行增強MRI檢查，超聲造影與增強MRI動脈期增強一致的患者有24例，占比96%（24/25）；延遲期廓清一致的患者23例，占比92%（23/25），超聲造影與增強MRI在評價肝局灶性占位的動脈期增強與延遲期廓清上差異無統(tǒng)計學意義（P=1.00，P=0.50，表1、2）。

表1 超聲造影及增強MRI評價肝局灶性占位動脈期病灶增強情況（n）

表2 超聲造影及增強MRI評價肝局灶性占位延遲期病灶造影劑廓清情況（n）

11例肝惡性病灶中，9例病灶超聲造影及MRI均顯示造影劑延遲期廓清；另2例惡性病灶超聲造影顯示延遲期廓清，但增強MRI顯示延遲期為等信號及延遲期環(huán)形增強，病灶大小分別為12、23 mm，使用的超聲造影劑分別是1例SonoVue及1例Sonazoid（圖1）。

圖1 肝細胞肝癌Sonazoid超聲造影及增強MRI圖像

14例良性病灶中，除1例肝炎性假瘤病灶超聲造影為始終不增強外，其余病灶超聲造影及MRI增強均表現(xiàn)延遲期等回聲或高回聲，未見廓清，該例炎性假瘤病灶MRI增強圖像上還可見病灶延遲期分隔強化。

2.3 Sonazoid超聲造影與SonoVue超聲造影灌注模式比較

25例肝局灶性病變，進行SonoVue超聲造影14例，Sonazoid超聲造影11例。肝良惡性腫瘤Sonazoid超聲造影與SonoVue超聲造影灌注模式基本一致。Sonazoid超聲造影11例病灶中，惡性5例，均為動脈期增強及延遲期廓清；良性6例，均為動脈期增強，延遲期不廓清。SonoVue超聲造影14例病灶，惡性6例，均為延遲期廓清，1例病灶動脈期為同步增強；良性病灶8例，延遲期均未見廓清，但1例肝炎性假瘤病灶動脈期亦未見明顯增強。

應用兩種不同超聲造影劑研究發(fā)現(xiàn)，與SonoVue超聲造影比較，Sonazoid超聲造影時延遲期肝實質(zhì)造影劑濃度高，可持續(xù)10 min以上，觀察肝內(nèi)病灶時間更充分，特別有利于良性病灶和轉(zhuǎn)移性病灶的觀察；對延遲期廓清病灶，也可以增加病灶顯示的顯著性（圖2）。

圖2 肝血管瘤Sonazoid超聲造影圖像

3 討 論

本研究中，超聲造影與增強MRI在評價肝局灶性占位時，病灶動脈期增強與延遲期廓清的灌注模式基本一致。但2例惡性病灶，超聲造影顯示延遲期造影劑廓清，增強MRI顯示延遲期為等信號及延遲期環(huán)形增強。對于肝惡性病灶而言，增強檢查時造影劑早期廓清的原因一方面是惡性腫瘤內(nèi)有流速較高的腫瘤新生血管及動靜脈瘺，另一方面是惡性腫瘤缺乏Kupffer細胞，不能攝取造影劑。超聲造影與增強MRI兩種檢查方式下，廓清表現(xiàn)不一致的原因主要是超聲造影劑為血池性造影劑，微氣泡直徑大，不能擴散到細胞間隙。增強MRI所用造影劑均為原子或小分子微粒，直徑相對較小，能透過血管內(nèi)皮滲入細胞間隙，從而使病灶的廓清表現(xiàn)變得不明確或表現(xiàn)為延遲增強［9］。既往研究［10-11］觀察到，在肝惡性腫瘤診斷中，增強MRI延遲期病灶增強范圍擴大的現(xiàn)象主要發(fā)生在膽管細胞癌，這是因為膽管細胞癌中纖維基質(zhì)豐富，MRI造影劑在瘤體內(nèi)彌散和廓清速度較緩慢，導致超聲造影與增強MRI出現(xiàn)延遲期增強差異。但本研究中2例肝細胞肝癌及1例肝炎性假瘤患者，也觀察到增強MRI延遲期周邊或分隔增強，與超聲造影延遲期病灶不增強表現(xiàn)不一致，考慮還是與超聲及MRI造影劑在組織內(nèi)的分布特征不同及腫瘤自身結(jié)構(gòu)特點有關。1例肝細胞肝癌患者增強MRI動脈期未見增強，超聲造影觀察到病灶動脈期增強，分析原因可能為超聲造影是全程動態(tài)觀察病灶，對捕捉惡性病變動脈期高增強更具優(yōu)勢，而增強MRI動脈掃描期可能并未與病灶動脈期重疊，或腫瘤內(nèi)部血管狹窄栓塞，影響MRI造影劑的滲透速度。

本研究中，超聲造影時通過刮隨機卡的方式隨機應用SonoVue及Sonazoid，兩種造影劑下，肝內(nèi)病灶表現(xiàn)的灌注模式類型均符合肝良惡性腫瘤的灌注模式特征，表現(xiàn)為惡性病灶延遲期造影劑廓清，而良性病灶造影劑不廓清。研究發(fā)現(xiàn)，與SonoVue相比，Sonazoid優(yōu)勢在于具有Kupffer相（即血管后期影像），起始于注射造影劑后5～10 min，顯影時間可持續(xù)1～2 h。因此，相對而言，Sonazoid造影時延遲期肝實質(zhì)內(nèi)造影劑廓清非常緩慢，對于廓清的病灶可以增加其顯示的顯著性，增加醫(yī)師的診斷信心；此外，對于1例肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，充足時間的血管后期相更有利于計算病灶數(shù)目。Sonazoid超聲造影延遲期肝實質(zhì)廓清慢其原理與超順磁性氧化鐵（superparamagnetic iron oxid，SPIO）MRI造影劑相似，Sonazoid微泡可被肝臟單核巨噬細胞系統(tǒng)Kupffer細胞所攝?。?2］。國外有研究［13］比較了Sonazoid超聲造影的血管后期相與增強MRI的肝膽特異期，認為增強MRI對肝內(nèi)局灶性占位的顯示清楚程度優(yōu)于Sonazoid超聲造影。但在本研究中，無論是SonoVue超聲造影或Sonazoid超聲造影，均清晰顯示肝內(nèi)病灶，與增強MRI無明顯差別，分析原因是與MRI檢查相比，超聲檢查的不利之處是受肥胖、胃腸道氣體干擾明顯，而本研究組中肝內(nèi)病灶均大于10 mm，病灶位置適宜，檢查前患者空腹，超聲透聲窗較好。

綜上所述，SonoVue或Sonazoid超聲造影以及增強MRI均可用于肝內(nèi)局灶性占位的診斷與鑒別，惡性病灶多表現(xiàn)為“動脈期增強、延遲期廓清”的血流動力學特點。部分患者超聲造影與增強MRI這兩種影像學檢查方法延遲期存在差異，兩種檢查方法互相補充，可進一步提高肝內(nèi)占位性病變的診斷準確率。

本研究的局限之處在于，作為多中心研究之一，采用隨機卡隨機進行SonoVue或Sonazoid超聲造影，患者數(shù)仍較少；另外，在病理學上未進行關于纖維組織成分占比等更精細的分析。在今后需要進一步補充患者，進行更加細致的分類，對肝內(nèi)占位性病變在不同造影劑、不同檢查方法下如廓清時間等差別進行更具體、深入的研究。