重組人干擾素α-2b聯(lián)合ALA-PDT療法治療尖銳濕疣的療效及對患者免疫功能和炎癥因子的影響

樵書宏，寇鵬濤，郭娟莉，王琳

商洛市中心醫(yī)院皮膚科，陜西 商洛 726000

尖銳濕疣(condyloma acuminatum，CA)屬臨床治療中常見的性傳播疾病，因感染乳瘤病毒(HPV)所引起[1]。臨床癥狀主要表現(xiàn)為外生殖器、肛周皮膚黏膜毛刺狀、乳頭狀或菜花樣贅生物。近年來，隨著思想觀念、性觀念的逐日開放，CA的發(fā)病率逐年增加，位居我國性傳播疾病第2位，威脅著患者身體健康[2]。有學(xué)者指出，CA發(fā)病后，嚴(yán)重影響患者正常生活，若不能得到及時有效的治療，可發(fā)生癌變，不僅加大臨床治療難度，同時也對CA患者的生命安全造成威脅[3]。既往臨床治療CA的方案較多，雖有一定效果，但復(fù)發(fā)率較高[4]。目前，臨床主要采用鹽酸氨酮戊酸-光動力(ALA-PDT)治療CA，可通過細(xì)胞凋亡直接殺死人乳頭瘤病毒，效果明顯。但隨著研究的深入，有學(xué)者指出，免疫功能受損與CA病情進(jìn)展密不可分，因此，提高CA患者的免疫功能可能與臨床治療效果有關(guān)[5]。本研究旨在觀察重組人干擾素α-2b聯(lián)合ALA-PDT療法治療尖銳濕疣的臨床效果，并探討其對患者免疫功能、炎癥指標(biāo)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月至2018年12月商洛市中心醫(yī)院皮膚科收治的100例CA患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《安德魯斯皮膚病學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②近14 d內(nèi)未接受抗病毒藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①HIV感染者；②對干擾素過敏者；③合并心臟病等其他慢性疾病者；④肝、腎功能嚴(yán)重障礙者；⑤凝血功能功能障礙者；⑥伴有嚴(yán)重精神障礙不能配合治療者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組50例。觀察組中男性26例，女性24例；年齡18～65歲，平均(38.78±5.42)歲；病程6～13周，平均(9.23±2.89)周。對照組中男性29例，女性21例；年齡18～55歲，平均(38.68±5.32)歲；病程7～14周，平均(9.24±2.85)周。兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者知曉后簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者采用ALA-PDT療法治療。對患者的皮損區(qū)域進(jìn)行常規(guī)消毒，然后選擇1%利多卡因局部浸潤麻醉，麻醉生效后采用CO2激光燒灼肉眼可見全部疣體，清除所結(jié)黑色痂皮，壓迫創(chuàng)面，無活動性出血，取外用鹽酸氨酮戊酸散(生產(chǎn)廠家：上海新華醫(yī)藥公司；國藥準(zhǔn)字：H20061202；批號：20140515)配置成20%凝膠，均勻涂抹于皮損部位及周圍，并采用保鮮膜進(jìn)行封包固定，時間為3 h。LED-IB光動力(生產(chǎn)廠家：深圳亞格光電技術(shù)有限公司)行照射治療，功率設(shè)置為300 VA，輸出波長635 nm，每個光斑能量密度80 mW/cm2。1周治療1次，連續(xù)治療3周。隨訪3個月。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人干擾素α-2b(生產(chǎn)廠家：武漢宏興藥業(yè)有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20060212；批號：20150823)治療，涂抹于原疣體部位，3次/d，連續(xù)治療3周。隨訪3個月。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測方法 (1)治療3周后比較兩組患者的治療效果。(2)比較兩組患者治療前后的血清T細(xì)胞亞群變化。治療前后各抽取靜脈血2 mL，以3 000 r/min的速度離心處理5 min后分離血清。采用上海宏興公司提供流式細(xì)胞儀測定血清T細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)，檢測步驟按儀器說明書進(jìn)行。(3)比較兩組患者治療前后的炎性因子。采用ELISA法測定血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)變化，試劑盒由北京金華生物科技有限公司提供，操作步驟按說明書進(jìn)行。(4)比較兩組患者隨訪3個月期間的復(fù)發(fā)情況。(5)比較兩組患者隨訪3個月期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照《尖銳濕疣診療指南(2014)》制定[7]。痊愈：疣體消失且無皮損現(xiàn)象，病區(qū)恢復(fù)正常，醋酸白試驗為陰性，隨訪6個月無患者無復(fù)發(fā)；顯效：治療后，疣體消失皮損面積或復(fù)發(fā)疣體減少＞60%，有效：皮損面積或復(fù)發(fā)疣體數(shù)目減少20%～60%之間；無效：皮損面積或復(fù)發(fā)疣體數(shù)目較減少＜20%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為92.0%，明顯高于對照組的76.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.761，P=0.029＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的血清T細(xì)胞亞群變化比較 兩組患者治療前的血清T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的血清T細(xì)胞亞群均升高，且觀察組以上指標(biāo)明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療前后的炎性因子比較 兩組患者治療前的TNF-α、IL-8、IL-2比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的TNF-α、IL-8降低，IL-2升高，且觀察組明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.4 兩組患者的復(fù)發(fā)率比較 觀察組患者的復(fù)發(fā)率為10.0%，明顯低于對照組的26.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.336，P=0.037＜0.05)，見表4。

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 隨訪3個月，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.919，P=0.337＞0.05)，見表5。

表2 兩組患者治療前后的血清T細(xì)胞亞群變化比較(-x±s)

表3 兩組患者治療前后的炎性因子比較(，ng/mL)

表3 兩組患者治療前后的炎性因子比較(，ng/mL)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

images/BZ_47_207_750_2273_857.png觀察組對照組t值P值78.12±7.02a 65.28±6.29a 9.632 0.001 50 50 78.23±4.78 77.98±5.29 0.247 0.804 54.78±5.23a 65.02±4.80a 10.200 0.001 58.23±4.70 58.09±5.02 0.144 0.885 42.02±3.78a 48.12±4.11a 7.724 0.001 56.23±6.19 57.02±7.23 0.586 0.558

表4 兩組患者的復(fù)發(fā)率比較(例)

表5 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

CA是由人乳頭瘤病毒引起的性傳播疾病，發(fā)病率逐年升高，對人們的身心健康造成嚴(yán)重影響[8]。資料表明，不潔性行為、免疫功能低下是導(dǎo)致CA發(fā)生的相關(guān)影響因素。雖然目前臨床治療CA的方法多種多樣，但效果各不相同，且具有較高的復(fù)發(fā)率[9]。因此，尋找有效方法降低CA復(fù)發(fā)率對改善患者生活質(zhì)量尤為重要。

資料表明，ALA-PDT療法是目前臨床治療CA的主要診斷手段，病毒感染細(xì)胞可充分吸收光子能量[10]，產(chǎn)生大量活性氧，通過活性氧作用殺死病灶內(nèi)病毒。5-氨基戊酸可促進(jìn)生成原卟啉Ⅳ，提高細(xì)胞光敏性，其產(chǎn)生的自由基對HPV具有較強(qiáng)抑制作用，誘導(dǎo)HPV凋亡，達(dá)到清除亞臨床潛在感染病灶[11]。重組人干擾素α-2b凝膠是近年逐漸發(fā)展起來的治療CA藥物，具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)和抑制細(xì)胞增殖作用，可有效抑制病灶內(nèi)HPV轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能及增強(qiáng)細(xì)胞吞噬功能的作用，治療CA效果顯著[12]。臨床研究發(fā)現(xiàn)[13]，將ALA-PDT與重組人干擾素α-2b凝膠聯(lián)合運(yùn)用治療CA，對潛在病灶以及亞臨床感染具有較好的作用，可有效提高臨床治療效果。本研究結(jié)果證實(shí)，聯(lián)合治療后總有效率(92.0%)高于單一ALA-PDT治療總有效率(76.0%)，表明聯(lián)合治療可有效提高臨床治療效果。

有學(xué)者指出，機(jī)體免疫功能異?？蓪?dǎo)致CA發(fā)生，對抑制HPV激活以及消退尖CA均具有重要作用[14]。且細(xì)胞免疫在抑制HPV激活以及消退尖銳濕疣中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞免疫主要效應(yīng)細(xì)胞為T淋巴細(xì)胞，監(jiān)測其水平可用于評估免疫功能是否處于平穩(wěn)狀態(tài)，對免疫應(yīng)答也具有調(diào)節(jié)作用。在健康群體中，其處于平衡狀態(tài)，維持機(jī)體免疫功能正常，一旦出現(xiàn)CA，其T淋巴細(xì)胞亞群紊亂，導(dǎo)致機(jī)體無法建立有效的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，最終導(dǎo)致HPV反復(fù)感染，增加臨床治療CA難度。本結(jié)果表明，治療前患者免疫功能均較低，經(jīng)過治療，兩組患者免疫功能 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均得到改善，且聯(lián)合治療效果優(yōu)于單一ALA-PDT治療患者，證實(shí)聯(lián)合治療可有效改善機(jī)體免疫功能，進(jìn)一步提高治療效果。

研究顯示，CA的發(fā)生與機(jī)體炎癥反應(yīng)有關(guān)，TNF-α、IL-2、IL-8屬炎癥反應(yīng)敏感標(biāo)志物，參與CA的發(fā)生與發(fā)展[15]。當(dāng)IL-2處于低水平表達(dá)時，機(jī)體免疫能力以及病毒清除能力均受到影響下降，而INF-α、IL-8水平升高，促使機(jī)體炎癥反應(yīng)失去平衡，進(jìn)一步加重病情。本結(jié)果顯示，聯(lián)合治療后患者TNF-α、IL-8水平低于單一ALA-PDT治療患者，IL-2表達(dá)水平高于單一ALA-PDT治療患者，表明重組人干擾素α-2b凝膠有助于改善CA患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)。有資料表明，對CA患者而言，CA復(fù)發(fā)與疣體清除不徹底或感染密不可分[16]。ALA-PDT聯(lián)合重組人干擾素α-2b凝可有效調(diào)節(jié)患者細(xì)胞免疫功能，對感染病灶以及潛伏病灶進(jìn)行有效清除，減少疾病復(fù)發(fā)。本研究證實(shí)，聯(lián)合治療后CA復(fù)發(fā)率為10.0%，明顯低于單一ALA-PDT治療復(fù)發(fā)率的26.0%。此外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。

綜上所述，重組人干擾素α-2b聯(lián)合ALA-PDT療法治療尖銳濕疣可有效調(diào)節(jié)自身免疫功能和炎癥反應(yīng)，有效降低疾病復(fù)發(fā)，安全性高，值得臨床推廣使用。