鐵死亡抑制因素及其在腫瘤治療中應用研究進展

劉華元 史光軍

[摘要] 鐵死亡是一種以細胞內鐵依賴的脂質過氧化物蓄積為特征的細胞死亡方式，它與細胞典型的壞死、凋亡和自噬不同，在形態(tài)學、生物化學和遺傳學上具有獨特性。在胰腺癌、肝癌、前列腺癌和乳癌中，鐵死亡可以抑制腫瘤細胞的增殖;通過誘導鐵死亡會增強化療藥物對腫瘤的治療效果。但是鐵死亡的抑制因素會降低鐵死亡誘導劑的效果。本文對腫瘤細胞中鐵死亡的抑制因素及其應對策略的研究進展進行綜述。

[關鍵詞] 鐵死亡;抑制因素;腫瘤;鐵代謝障礙;脂質過氧化作用

[中圖分類號] R73-3

[文獻標志碼] A

[文章編號] 2096-5532（2021）06-0944-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2021.57.179

[開放科學（資源服務）標識碼（OSID）]

[網絡出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20211101.1534.007.html;2021-11-02 15：51：02

RESEARCH ADVANCES IN FERROPTOSIS-INHIBITING FACTORS AND THEIR APPLICATION IN TUMOR THERAPY

LIU Huayuan， SHI Guangjun

（Department of Hepatobiliary Surgery， The Affiliated Qingdao Municipal Hospital of Qingdao University， Qingdao 266011， China）

[ABSTRACT]Ferroptosis is a form of death characterized by the accumulation of intracellular iron-dependent lipid peroxides， and different from typical necrosis， apoptosis， and autophagy， it has unique features in morphology， biochemistry， and genetics. A large number of studies have shown that ferroptosis can inhibit the proliferation of tumor cells in pancreatic cancer， liver cancer， prostate cancer， and breast cancer， and the therapeutic effect of chemotherapeutic drugs on tumors can be enhanced by inducing ferroptosis; however， the inhibiting factors for ferroptosis can reduce the effect of ferroptosis inducers. This article reviews the research advances in the inhibiting factors for ferroptosis in tumor cells and related coping strategies.

[KEY WORDS]＼ferroptosis; inhibitors; neoplasms; iron metabolism disorders; lipid peroxidation

鐵死亡是通過化學篩選發(fā)現的一種新的非程序性凋亡的細胞死亡過程[1]。多聚不飽和脂肪酸（PUFAs）、半胱氨酸和鐵的代謝都與鐵死亡的發(fā)生密切相關。多種信號通路也被發(fā)現參與鐵死亡調節(jié)[2]。揭示鐵死亡的抑制因素，通過藥理學干預鐵死亡的抑制因素，促進癌細胞發(fā)生鐵死亡，這在科學研究和醫(yī)學臨床中都是非常有意義的。本文綜述了鐵死亡的啟動機制，參與鐵死亡抑制的途徑，以及對抗鐵死亡抑制的藥物及其在腫瘤治療中的應用，在鐵死亡抑制因素中尋找治療癌癥的新途徑。

1 鐵死亡的特點

鐵死亡的大致過程是通過小分子物質的誘導直接或間接地激活不同的信號通路，從而降低谷胱甘肽過氧化物酶（GPX4）的活力，抑制細胞內抗氧化能力，導致細胞活性氧（ROS）累積過多而發(fā)生膜脂質過氧化反應，最終導致細胞死亡。鐵死亡在幾個方面區(qū)別于其他程序性細胞死亡：①在形態(tài)學特征上，主要表現為線粒體萎縮，線粒體膜密度增大，線粒體外膜完整性破壞，但是細胞核大小正常，沒有核濃縮現象[3];②生化特點方面，主要表現為細胞內ROS積累，還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化增加，胱氨酸/谷氨酸轉運蛋白系統(tǒng)抑制等[4]。

2 鐵死亡的發(fā)生機制及其抑制因素

鐵死亡的調控過程包括鐵代謝以及脂質過氧化兩個主要方面，每個方面都涉及到多個基因的表達調控以及多個細胞信號通路的共同作用。

2.1 鐵代謝及鐵代謝過程中的鐵死亡抑制因素

鐵代謝過程涉及多個基因調控，各種能夠與鐵特異性結合的分子也會影響細胞內游離鐵的含量。首先，鐵調節(jié)蛋白1（IRP-1）和鐵調節(jié)蛋白2（IRP-2）作為細胞內鐵的傳感器，在起始點開始調控鐵的代謝。IRP-1和IRP-2可以根據細胞內鐵濃度的大小，通過結合位于mRNA的3’-或5’-非翻譯區(qū)的莖環(huán)結構來控制鐵代謝基因的表達[5]。而作為IRP-1和IRP-2的靶標，細胞膜轉鐵蛋白受體1（TFR1）則可以與胞外轉鐵蛋白結合，將與轉鐵蛋白結合的三價鐵離子（Fe3+）運輸進細胞內，形成核內體。核內體中的Fe3+被鐵還原酶STEAP3還原為二價鐵離子（Fe2+），Fe2+通過二價金屬轉運體1（DMT1，也稱為SLC11A2）進入細胞質中，并且過量的鐵則被存儲在鐵蛋白中。最后，位于細胞膜的鐵轉運蛋白（ferroportin，也稱為SLC11A3）可以再把細胞內的Fe2+氧化為Fe3+并運送出細胞外，從而使細胞內鐵濃度維持在正常水平[6]。

鐵在線粒體電子傳遞鏈中影響ROS產生的過程，對某些酶和亞單位的功能具有至關重要的作用，比如NADPH氧化酶、脂氧合酶等[6]，過量游離鐵會通過Fenton反應促進ROS的產生，進而導致鐵死亡的發(fā)生[7]。并且，幾乎所有的脂質過氧化物的產生都可以被鐵螯合劑抑制[8]。因此可以認為，游離鐵是鐵死亡的必須條件之一，鐵的代謝過程與鐵死亡之間有密切的聯系。

根據鐵代謝過程的特點，以及Ras基因突變的細胞中TFR1表達增加、鐵蛋白表達減少，從而導致細胞鐵死亡敏感性增高的規(guī)律[9]，可以認為提高細胞內游離態(tài)鐵的濃度，同時降低結合態(tài)鐵的含量，會誘發(fā)鐵死亡。因此，與游離鐵結合的鐵蛋白具有防止鐵死亡發(fā)生的作用[10-11]。同時，能夠將細胞內的Fe2+運輸到細胞外的SLC11A3蛋白，可以有效地降低胞內游離鐵濃度，也是一種鐵死亡的抑制因素[12]。此外，一些信號傳導途徑也參與調控鐵代謝，例如范可尼貧血互補群基因D2（FANCD2）是一種鐵死亡抑制因素，它可以影響鐵代謝基因和GPX4，從而抵抗鐵死亡[13]。

2.2 影響脂質氧化的因素及其與鐵死亡的關系

由于脂質氧化可以促進鐵死亡的發(fā)生，所以在鐵死亡過程中，參與抑制脂質氧化的一些物質，比如GPX4以及半胱氨酸等，都是主要的鐵死亡抑制因素[14]。而一些抑制脂質氧化促進因素的物質，也可以間接抑制鐵死亡。通過分析鐵死亡發(fā)生過程中抑制脂質氧化的因素，可以有針對性地尋找對抗這些因素的策略，進而促進腫瘤細胞鐵死亡的發(fā)生。

2.2.1 PUFAs氧化促進脂質過氧化物的積累 所有細胞的存活需要維持膜的流動性，而脂膜上的PUFAs是維持這種流動性的因素之一。鐵死亡過程中產生的大量ROS可以與PUFAs發(fā)生反應，從而導致細胞膜破裂和細胞的死亡。同時，PUFAs被氧化后的產物可以在脂氧合酶（LOXs）的催化下，形成誘導鐵死亡的脂質過氧化物[15-16]。有研究還發(fā)現，PUFAs氧化過程中具有催化作用的兩種脂質代謝調節(jié)劑溶血磷脂酰膽堿?；D移酶3（LPCAT3）和?；o酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4），可以促進被GPX4抑制劑誘導的KBM7細胞中的鐵死亡[17]。在鐵死亡過程中PUFAs的氧化促進因素已經找到多個，但是負向調節(jié)其氧化并抑制鐵死亡的因素尚待研究。

2.2.2 半胱氨酸在鐵死亡過程中的作用 細胞膜系統(tǒng)XC-是細胞產生半胱氨酸的一種重要途徑，也是抑制鐵死亡發(fā)生的一個主要因素。它以1∶1的比例將胞外的胱氨酸與胞內的谷氨酸交換運輸，使胱氨酸進入到細胞中，并進一步使胱氨酸轉化成為半胱氨酸，最終產生谷胱甘肽（GSH）。GSH可以對抗ROS引發(fā)的氧化作用[18]。通過抑制系統(tǒng)XC-，可以剝奪細胞半胱氨酸，使其不能用于GSH合成，進而促進鐵死亡[19]。目前發(fā)現的鐵死亡促進劑erastin和柳氮磺胺吡啶就是通過這一途徑來促進鐵死亡的發(fā)生[1]。此外，β-巰基乙醇則可以直接將進入細胞的胱氨酸轉變?yōu)榘腚装彼幔灰揽坑谙到y(tǒng)XC-[20]。因此，可以產生β-巰基乙醇的細胞會對抗系統(tǒng)XC-抑制劑和半胱氨酸剝奪誘導的細胞死亡[21]。其他的一些獲取半胱氨酸的替代方式，也是潛在的抑制鐵死亡的因素，比如敲除半胱氨酰tRNA合成酶后可以激活轉硫化途徑，并且細胞可以通過該途徑將蛋氨酸合成半胱氨酸，從而對抗半胱氨酸剝奪誘導的鐵死亡[22]。

還有一些信號通路參與了胞內半胱氨酸水平的調節(jié)，比如核因子E2相關因子（Nrf2），在細胞內Nrf2的接頭蛋白Keap1與Nrf2結合，當發(fā)生氧化反應時，Keap1-Nrf2解聚并使Nrf2觸發(fā)一系列抗氧化反應[23]。Nrf2可以使組成系統(tǒng)XC-的關鍵組件SLC7A11表達上調[24]，從而增加胞內半胱氨酸水平，抑制鐵死亡。而生長素響應因子（ARF）作為一種抑癌因子，可以直接抑制Nrf2的轉錄并抑制其靶基因，包括SLC7A11[25]，使細胞對鐵死亡誘導劑的敏感性提高，促進腫瘤細胞死亡。此外，自噬相關基因BECN1被AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）磷酸化后，可以與SLC7A11相互結合，抑制SLC7A11發(fā)揮作用，抑制系統(tǒng)XC-，促進鐵死亡[26];抑癌基因p53也作為SLC7A11的轉錄抑制因子，直接促進鐵死亡[27-28]。但最近的研究表明，p53還可以通過抑制DPP4活性或通過CDKN1A/P21的轉錄激活來抑制鐵死亡[29]。因此，p53在鐵死亡中的具體作用仍需進一步探究。

2.2.3 GPX4抑制細胞內脂質過氧化物的積累 GPX4可以將還原型GSH轉變?yōu)檠趸凸入赘孰模℅SSG），進而促進脂質氫過氧化物被還原為脂質醇，對抗鐵依賴的脂質過氧化過程，并且維持脂質雙層膜的穩(wěn)態(tài)[30-31]。因此，通過直接或間接抑制GPX4的活性，可以導致鐵死亡的發(fā)生。此外，前文所述對半胱氨酸的剝奪也可以減少GSH，間接抑制GPX4發(fā)揮作用。同時，鐵死亡激動劑RSL3可以與GPX4形成共價鍵而直接導致GPX4失活。

葡萄糖調節(jié)蛋白78（GRP78）是一種活躍的內質網伴侶蛋白，在不同類型的癌癥中過表達，并參與腫瘤的發(fā)生和進展[32-33]。最近的研究發(fā)現，在胰腺癌中GRP78也可以結合GPX4，但這種結合后的作用效果與RSL3與GPX4結合的作用效果相反，可以防止GPX4蛋白降解和隨后的脂質過氧化，從而抑制鐵死亡[34]。因此，GRP78抑制劑聯用一些傳統(tǒng)的化療藥物或者新式鐵死亡促進劑，比如青蒿琥酯，可能是一種更好的腫瘤治療策略[35]。

2.2.4 谷氨酰胺代謝對鐵死亡的影響 由于谷氨酰胺在對抗ROS及抑制鐵死亡方面具有重要作用，因此促進其分解可以使細胞更容易發(fā)生鐵死亡。最近的研究也發(fā)現，谷氨酰胺分解在小鼠胚胎成纖維細胞（MEFs）鐵死亡過程中，具有不可或缺的作用[36]。而可以促進谷氨酰胺分解的一些物質，如谷氨酸草酰乙酸轉氨酶1（GOT1）和谷氨酰胺酶2（GLS2），可通過將谷氨酰胺轉化為α-酮戊二酸（α-KG）或谷氨酸，從而參與調節(jié)鐵死亡進程[37-38]。更進一步的研究發(fā)現，GLS2在P53依賴的鐵死亡進程中上調，說明參與谷氨酰胺分解的一些物質與鐵死亡過程中的調節(jié)因子可能有較大的關聯[39]。

2.3 鐵死亡抑制蛋白1（FSP1）對鐵死亡的影響

FSP1最初名字為線粒體凋亡誘導因子2（AIFM2）[30]，后來研究發(fā)現，它可以對抗由于GPX4缺失引起的鐵死亡，因此將AIFM2稱為FSP1[40]。既往研究表明，鐵死亡是由磷脂過氧化（PLPO）驅動的，還原形式的輔酶Q10是磷脂中良好的自由基捕獲型抗氧化劑[41];同時，AIF家族的成員已經被證明具有還原型輔酶Ⅰ（NADH）-泛醌氧化還原酶活性[42]。推測FSP1通過還原型輔酶Q10（CoQ10）并使用NADPH自由基捕獲型抗氧化劑來抑制PLPO，調節(jié)鐵死亡的過程。最近有研究表明，在缺乏GPX4的細胞內，FSP1、CoQ10有助于將NAD（P）H傳遞到脂雙層中，抑制脂質過氧化的傳播。FSP1-CoQ10-NADPH途徑是一個獨立的平行系統(tǒng)，它與GPX4和GSH協同作用以抑制磷脂過氧化和鐵死亡[43]。

基于FSP1的作用機制，目前已經發(fā)現FSP1選擇性抑制劑（iFSP1）是一種有效的FSP1抑制劑，可以誘導過表達FSP1的GPX4敲除細胞發(fā)生鐵死亡，并且iFSP1治療使這些細胞對RSL3誘導的鐵死亡非常敏感[43]。

3 對抗鐵死亡抑制因素的藥物及其在腫瘤治療中的應用

鐵死亡的抑制因素會降低腫瘤細胞鐵死亡的發(fā)生，甚至使一些主流的化療藥物，如索拉非尼[44]和順鉑[45]的治療效果大幅下降，并且一些傳統(tǒng)的化療藥物可能由于降低了腫瘤細胞內的Fe2+水平，抑制鐵死亡的發(fā)生，從而導致療效不佳。所以消除鐵死亡的抑制因素，促進腫瘤細胞中鐵死亡的發(fā)生，是開發(fā)新型化療藥物的目標之一。目前，通過減弱鐵死亡抑制因素來促進鐵死亡發(fā)生的藥物主要有3類：第一類是直接調節(jié)游離鐵水平，削弱鐵代謝過程中存在的鐵死亡抑制因素;第二類是調節(jié)脂質氧化水平，減少細胞內抗氧化物質的生成，為鐵死亡發(fā)生提供有利的高氧化水平環(huán)境;第三類是通過抑制與抗氧化功能相關的細胞信號通路中的分子，間接調控細胞內的氧化水平。

3.1 調節(jié)游離鐵水平的藥物及其應用

細胞內游離鐵增多是鐵死亡發(fā)生的一個前提條件，而胞外轉鐵蛋白對鐵離子的運輸減少、鐵蛋白結合游離鐵以及鐵轉運蛋白將游離鐵轉運到胞外，是3個主要的降低胞內鐵離子水平的途徑。溶酶體破壞劑（西拉美辛）和酪氨酸激酶抑制劑（拉帕替尼）則可以通過增加細胞外轉鐵蛋白向細胞輸送鐵并且同時抑制鐵轉運蛋白主導的鐵離子排出，從而升高了細胞內鐵離子水平，促進乳癌細胞發(fā)生鐵死亡，成為治療乳癌的新型藥物[46]。此外，最近研究又發(fā)現，西拉美辛和拉帕替尼還可以通過降低血紅素加氧酶-1（HO-1）水平誘導鐵死亡[47]，這說明升高細胞內鐵離子水平的藥物也可以間接影響與細胞內氧化水平調節(jié)相關的因子，從而增強對鐵死亡的促進作用。因此，調節(jié)鐵代謝的抗癌藥物機制研究可能還有很大的進步空間。

3.2 調節(jié)脂質氧化的藥物及其應用

迄今為止，發(fā)現了三大類通過解除脂質氧化抑制從而促進鐵死亡的藥物。第一類藥物通過抑制系統(tǒng)XC-減少胞內半胱氨酸含量，促進鐵死亡，比如erastin、柳氮磺胺吡啶以及索拉菲尼，其中索拉菲尼在肝癌治療方面的應用已經很成熟，并且其效果可以被鐵死亡抑制劑抑制[47]。第二類藥物是直接抑制或結合GPX4從而誘導鐵死亡，相關藥物有鐵死亡誘導劑FIN56、RSL3等，但尚未臨床應用。第三類為降低胞內GSH水平的藥物，比如順鉑，已經用于卵巢癌、肺癌、甲狀腺癌、淋巴肉瘤等癌癥的治療。調節(jié)脂質氧化的藥物種類較多，作用機制也逐漸清晰，已經開始逐漸應用于各種腫瘤的臨床治療。

3.3 調節(jié)有關信號通路分子的藥物

鴉膽子苦醇（Brusatol）是一種Nrf2抑制劑，它通過增強泛素化和Nrf2的降解抑制Nrf2途徑，從而降低細胞內的半胱氨酸含量，促進鐵死亡[48]。葫蘆巴堿（Trigonelline）也具有同樣抑制Nrf2的作用，并且其在體外實驗的胰腺癌細胞中可以有效地抑制癌細胞生長[49]。因此，開發(fā)更多的靶向調節(jié)信號通路分子的藥物誘導細胞鐵死亡，可能是一種有效的癌癥治療策略。

綜上所述，鐵死亡是一種在多種基因調控下，受到多種信號通路影響以及胞內物質代謝水平和氧化反應調節(jié)的特殊死亡方式。鐵代謝的紊亂和鐵離子在細胞內的過量積累是引發(fā)鐵死亡前提條件，也是鐵死亡的獨特之處。而鐵積累誘發(fā)的脂質過度氧化以及GPX4、半胱氨酸和谷氨酰胺所調節(jié)的抗氧化能力的減弱，則最終誘導了細胞的死亡。鐵死亡這一特殊的細胞死亡方式，逐漸在多種癌細胞中被發(fā)現，促進腫瘤細胞中鐵死亡發(fā)生成為新的腫瘤治療手段。探究鐵死亡的抑制因素，找到促進癌細胞鐵死亡方法可能成為治療癌癥的新思路。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）